Blmf, Lenalidomid und Dexamethason bei für eine Transplantation ungeeigneten Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (BelaRd)

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer mindestens 18 Jahre alt

2. Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10 % oder Vorliegen eines durch eine Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms und eines dokumentierten multiplen Myeloms, das mindestens eines der Kalzium-, Nieren-, Anämie- und Knochenkriterien (CRAB) oder Biomarker für Malignitätskriterien erfüllt:

   CRAB-Kriterien:

   ich. Hyperkalzämie: Serumkalzium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) höher als die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder >2,75 mmol/L (>11 mg/dl).

   ii. Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance <40 ml/min oder Serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dl).

   iii. Anämie: Hämoglobin >2 g/dl unter der unteren Normgrenze oder Hämoglobin <10 g/dl.

   iv. Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET-CT.

   Biomarker für Malignität:

   1. Anteil klonaler Plasmazellen im Knochenmark ≥60 %.
   2. Beteiligt: ​​unbeteiligtes Serum-FLC-Verhältnis ≥100.
   3. >1 fokale Läsion bei Magnetresonanztomographie-Studien (MRT).

3. Muss mindestens EINEN Aspekt einer messbaren Krankheit aufweisen, definiert als einer der folgenden:

   • Ausscheidung von M-Protein im Urin ≥200 mg/24 Stunden (≥0,2 g/24 Stunden) oder
   • Serum-M-Protein-Konzentration ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l) oder
   • Assay der freien Leichtkette (FLC) im Serum: Betroffen waren ein FLC-Wert von ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) und ein abnormales Verhältnis der freien Leichtkette im Serum (< 0,26 oder > 1,65).
4. Kein Kandidat für eine Hochdosis-Chemotherapie mit ASCT, da erhebliche komorbide Erkrankungen vorliegen, wie z. B. Herz-, Lungen- oder andere schwere Organfunktionsstörungen, die wahrscheinlich einen negativen Einfluss auf die Verträglichkeit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation haben. nach Einschätzung des Ermittlers. Die Gründe für die Nichtzulassung einer Transplantation werden in den Fallberichtsformularen (CRFs) erfasst.
5. ECOG-Status von 0-2 (siehe Anhang 1).

6. Angemessene Funktion des Organsystems gemäß den folgenden Laboruntersuchungen. Hämatologische

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/l; Die Verwendung von GCSF darf dieses Niveau NICHT erreichen.
   • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl; Transfusionen sind erlaubt.
   • Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l, wenn das Knochenmark zu >50 % am Myelom beteiligt ist. Ansonsten ≥75 x 109/L; Transfusionen dürfen dieses Niveau NICHT erreichen.

   Leber

   • Gesamtbilirubin ≤1,5x ULN (Isoliertes Bilirubin ≥1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).
   • ALT ≤ 2,5 X ULN. Nieren
   • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; berechnet anhand der MDRD-Formel (Modified Diet in Renal Disease).
   • Spoturin (Albumin/Kreatinin-Verhältnis) <500 mg/g (56 mg/mmol) ODER
   • Urinmessstab: Negative Spur; wenn ≥1+ nur geeignet, wenn <500 mg/g [56 mg/mmol] durch Albumin/Kreatinin-Verhältnis (Fleckurin aus der ersten Entleerung) bestätigt wird.

7. Weibliche Teilnehmer: Der Einsatz von Verhütungsmitteln sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen:

   Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   • Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
   • Ist ein WOCBP und verwendet zwei Methoden zur zuverlässigen Empfängnisverhütung (eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame [Barriere-]Methode), beginnend 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid, während der Therapie, während Dosisunterbrechungen und Fortsetzung für 4 Wochen danach Abbruch der Lenalidomid-Behandlung. Danach müssen WOCBP-Teilnehmer für weitere drei Monate nach Absetzen von Belantamab-Mafodotin eine Methode der zuverlässigen Empfängnisverhütung anwenden, die hochwirksam ist. WOCBP muss außerdem zustimmen, während der Behandlung, während Dosisunterbrechungen und für 28 Tage nach der letzten Lenalidomid-Dosis oder 4 Monate nach Absetzen der Belantamab-Mafodotin-Behandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Hinweise zur Empfängnisverhütung finden Sie in Anhang 2.

   Ein WOCBP muss vor Beginn der Therapie über zwei negative Schwangerschaftstests verfügen. Der erste Test sollte innerhalb von 10–14 Tagen und der zweite Test innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Lenalidomid-Therapie durchgeführt werden.

   Die Teilnehmerin sollte kein Lenalidomid erhalten, bis der Prüfer überprüft hat, dass die Ergebnisse dieser Schwangerschaftstests negativ sind. Der Prüfer sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode im Verhältnis zur ersten Dosis der Studienintervention bewerten. Der Prüfer ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivitäten verantwortlich, um das Risiko für die Einbeziehung einer Frau mit einer nahezu unerkannten Schwangerschaft zu verringern.

   WOCBP ist eine Frau, die:

   • hat irgendwann die Menarche erreicht
   • sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder
   • war in den letzten 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt die gebärfähige Fähigkeit nicht aus) (d. h. hatte in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation).

8. Männliche Teilnehmer: Der Einsatz von Verhütungsmitteln sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen:

   Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und bis 28 Tage nach der letzten Lenalidomid-Dosis oder 6 Monate nach der letzten Belantamab-Mafodotin-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, Folgendem zustimmen, um die Beseitigung veränderter Spermien zu ermöglichen.

   • Verzichten Sie auf eine Samenspende

   PLUS entweder:

   • Vermeiden Sie heterosexuellen Geschlechtsverkehr als bevorzugten und üblichen Lebensstil (langfristige und dauerhafte Abstinenz) und stimmen Sie zu, abstinent zu bleiben, ODER
   • Muss der Verwendung von Verhütungsmitteln/Barrieremitteln wie unten beschrieben zustimmen:

   Stimmen Sie zu, ein männliches Kondom zu verwenden, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und stimmen Sie der weiblichen Partnerin zu, eine zusätzliche hochwirksame Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr anzuwenden, wie beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter (einschließlich). schwangere Weibchen).

9. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, die Studienabläufe zu verstehen und der Teilnahme an der Studie durch eine schriftliche Einverständniserklärung zuzustimmen.

Ausschlusskriterien:

-

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Vorherige systemische Therapie des multiplen Myeloms oder SMM.

   • HINWEIS 1: Eine Notfallkur mit Steroiden (definiert als nicht mehr als 40 mg Dexamethason oder Äquivalent pro Tag für maximal 4 Tage (d. h. insgesamt 160 mg) ist zulässig.
   • ANMERKUNG 2: Fokale palliative Bestrahlung ist vor der Einschreibung zulässig, sofern sie mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfolgte, der Teilnehmer sich von strahlenbedingten Toxizitäten erholt hat und der Teilnehmer keine Kortikosteroidverabreichung benötigte ( für einen längeren Zeitraum als in ANMERKUNG 1 oben angegeben) für strahlenbedingte unerwünschte Ereignisse
2. Der Teilnehmer hat Anspruch auf eine Hochdosis-Chemotherapie mit ASCT, bestimmt durch einen Frailty-Score von 0 gemäß dem IMWG-Frailty-Index (1).
3. Periphere Neuropathie oder neuropathischer Schmerz Grad 2 oder höher, gemäß NCI CTCAE Version 5.
4. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
5. Vorliegen einer aktiven Nierenerkrankung (Infektion, Dialysebedarf oder eine andere erhebliche Erkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte). Teilnehmer mit isolierter Proteinurie aufgrund von MM sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die anderen Einschlusskriterien erfüllen.
6. Alle schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden medizinischen, psychiatrischen Störungen oder anderen Zustände (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten.
7. Hinweise auf aktive Schleimhaut- oder innere Blutungen, die durch lokale Therapie nicht kontrolliert werden können und nicht durch eine reversible Koagulopathie erklärt werden können.
8. Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine ​​oder einer anderen stabilen chronischen Lebererkrankung gemäß Einschätzung des Prüfarztes).

9. Teilnehmer mit früheren oder gleichzeitigen anderen bösartigen Erkrankungen als dem multiplen Myelom sind ausgeschlossen. Ausnahmen bilden chirurgisch behandelte Zervixkarzinome in situ oder andere bösartige Erkrankungen, die seit mindestens 2 Jahren als medizinisch stabil gelten. Der Teilnehmer darf keine aktive Therapie außer einer Hormontherapie gegen diese Krankheit erhalten.

   o Hinweis: Teilnehmer mit kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs sind ohne 2-Jahres-Beschränkung zugelassen.

10. Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

    • Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unbehandelte Arrhythmien, einschließlich klinisch signifikanter EKG-Anomalien, atrioventrikulärer (AV) Block zweiten Grades (Mobitz Typ II) oder dritten Grades.
    • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation oder Bypasstransplantation innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
11. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (Anhang 3).
12. Unkontrollierter Bluthochdruck.
13. Aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert.

14. Bekannte HIV-Infektion, es sei denn, der Teilnehmer kann alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Etablierte antiretrovirale Therapie (ART) für mindestens 4 Wochen und HIV-Viruslast <400 Kopien/ml.
    • CD4+-T-Zellen (CD4+) zählen ≥350 Zellen/µL.
    • Keine Vorgeschichte von AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen innerhalb der letzten 12 Monate. o Hinweis: Es müssen ART und prophylaktische antimikrobielle Mittel in Betracht gezogen werden, die eine Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und/oder sich überschneidenden Toxizitäten mit Belantamab-Mafodotin oder anderen relevanten Kombinationsprodukten aufweisen können (siehe Abschnitt 7.2, Arzneimittelwechselwirkungen).

15. Seropositiv für Hepatitis B sein (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]).

    • Hinweis 1: Teilnehmer mit abgeklungener Infektion (d. h. Teilnehmer, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [antiHBc] oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [antiHBs] sind) müssen mittels Echtzeit-Polymerasekettenreaktion (PCR) untersucht werden. Wer PCR-positiv ist, wird ausgeschlossen.
    • Hinweis 2: Das Vorhandensein von Anti-HBs, die auf eine frühere Impfung hinweisen, stellt kein Ausschlusskriterium dar.

16. Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis oder positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, es sei denn, der Teilnehmer kann die folgenden Kriterien erfüllen:

    • RNA-Test negativ
    • Erforderlich ist eine erfolgreiche antivirale Behandlung (in der Regel 8 Wochen Dauer), gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test nach einer Auswaschphase von mindestens 4 Wochen.

17. Aktuelle Hornhautepithelerkrankung mit Ausnahme einer leichten punktuellen Keratopathie.

    o Hinweis: Teilnehmer mit leichter punktueller Keratopathie sind zugelassen.

18. Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für eine antivirale Prophylaxe.
19. Eine antithrombotische Prophylaxe wird nicht vertragen.
20. AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose), aktives POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Plasmaproliferationsstörung, Hautveränderungen) oder aktive Plasmazellleukämie zum Zeitpunkt des Screenings.
21. Sie weisen klinische Anzeichen einer Beteiligung des multiplen Myeloms auf oder haben eine bekannte Vorgeschichte einer Beteiligung des Meningeal- oder Zentralnervensystems.
22. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder eigenwillige Reaktion auf Arzneimittel, die chemisch mit Belantamab-Mafodotin oder einem der Bestandteile der Studienbehandlung verwandt sind.
23. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
24. Plasmapherese innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.