Blmf, lénalidomide et dexaméthasone chez les patients non éligibles à la transplantation atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (BelaRd)

Critère d'intégration:

1. Participant âgé d'au moins 18 ans

2. Plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse ≥10 % ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie et d'un myélome multiple documenté satisfaisant au moins un des critères calciques, rénaux, anémiques, osseux (CRAB) ou des biomarqueurs de critères de malignité :

   Critères CRABE :

   je. Hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL).

   ii. Insuffisance rénale : clairance de la créatinine <40 mL/min ou créatinine sérique >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   iii. Anémie : hémoglobine >2 g/dL en dessous de la limite inférieure de la normale ou hémoglobine <10 g/dL.

   iv. Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur radiographie du squelette, scanner ou TEP-TDM.

   Biomarqueurs de malignité :

   1. Pourcentage de plasmocytes de la moelle osseuse clonale ≥60 %.
   2. Impliqué : ratio de CFL sérique non impliqué ≥ 100.
   3. > 1 lésion focale sur les études d'imagerie par résonance magnétique (IRM).

3. Doit présenter au moins UN aspect d’une maladie mesurable, défini comme l’un des éléments suivants :

   • Excrétion urinaire de protéine M ≥200 mg/24 heures (≥0,2 g/24 heures), ou
   • Concentration sérique de protéine M ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), ou
   • Test des chaînes légères libres sériques (FLC) : impliquait un taux de FLC ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) et un rapport anormal des chaînes légères libres sériques (<0,26 ou >1,65).
4. Non candidat à une chimiothérapie à haute dose avec ASCT en raison de la présence d'affections comorbides importantes, telles qu'un dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire ou d'autres organes majeurs, susceptibles d'avoir un impact négatif sur la tolérance d'une chimiothérapie à haute dose avec transplantation de cellules souches, comme l'a jugé l'enquêteur. La ou les raisons d'inéligibilité à la transplantation seront collectées dans les formulaires de rapport de cas (CRF).
5. Statut ECOG de 0-2 (voir Annexe 1).

6. Fonctionnement adéquat du système organique tel que défini par les évaluations de laboratoire ci-dessous. Hématologique

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 X 109/L ; L'utilisation du GCSF n'est PAS autorisée pour atteindre ce niveau.
   • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL ; les transfusions sont autorisées.
   • Numération plaquettaire ≥ 50 x 109/L si la moelle osseuse est > 50 % impliquée dans le myélome. Sinon ≥75 x 109/L ; les transfusions ne sont PAS autorisées à atteindre ce niveau.

   Hépatique

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (la bilirubine isolée ≥ 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
   • ALT ≤ 2,5 X LSN. Rénal
   • DFGe ≥30 mL/min/1,73 m2 ; calculé à l’aide de la formule du régime modifié en cas d’insuffisance rénale (MDRD).
   • Taches d'urine (rapport albumine/créatinine) < 500 mg/g (56 mg/mmol) OU
   • Jauge urinaire : Trace négative ; si ≥1+ seulement éligible si confirmé <500 mg/g [56 mg/mmol] par rapport albumine/créatinine (urine localisée de la première miction).

7. Participantes : l'utilisation de la contraception doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques :

   Une participante est éligible à participer si elle n’est pas enceinte ou si elle n’allaite pas, et qu’au moins une des conditions suivantes s’applique :

   • N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
   • Est un WOCBP et utilise deux méthodes de contraception fiables (une méthode très efficace et une méthode supplémentaire efficace [barrière]), en commençant 4 semaines avant le début du traitement par lénalidomide, pendant le traitement, pendant les interruptions de traitement et en continuant pendant 4 semaines après arrêt du traitement par lénalidomide. Par la suite, les participants au WOCBP doivent utiliser une méthode de contraception fiable qui est très efficace pendant 3 mois supplémentaires après l'arrêt du belantamab mafodotin. WOCBP doit également accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction pendant le traitement, pendant les interruptions de traitement et pendant 28 jours après la dernière dose de lénalidomide ou 4 mois après l'arrêt du traitement par belantamab mafodotin, selon la période la plus longue. Pour obtenir des conseils sur la contraception, veuillez vous référer à l’Annexe 2.

   Un WOCBP doit subir deux tests de grossesse négatifs avant de commencer le traitement. Le premier test doit être effectué dans les 10 à 14 jours et le deuxième test dans les 24 heures précédant le début du traitement par lénalidomide.

   La participante ne doit pas recevoir de lénalidomide tant que l'investigateur n'a pas vérifié que les résultats de ces tests de grossesse sont négatifs. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude. L'enquêteur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente pour diminuer le risque d'inclusion d'une femme avec une grossesse presque non détectée.

   WOCBP est une femelle qui :

   • a eu ses premières règles à un moment donné
   • n’a pas subi d’hystérectomie ou d’ovariectomie bilatérale ou
   • n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée consécutive à un traitement anticancéreux n'exclut pas la possibilité de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

8. Participants masculins : l'utilisation de la contraception doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques :

   Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et jusqu'à 28 jours après la dernière dose de lénalidomide ou 6 mois après la dernière dose de belantamab mafodotine, selon la période la plus longue, pour permettre l'élimination de tout sperme altéré.

   • S'abstenir de donner du sperme

   PLUS soit :

   • S'abstenir de tout rapport hétérosexuel comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent, OU
   • Doit accepter d’utiliser la contraception/barrière comme détaillé ci-dessous :

   Accepter d'utiliser un préservatif masculin, même s'ils ont subi une vasectomie réussie, et que leur partenaire féminine utilise une méthode contraceptive supplémentaire très efficace avec un taux d'échec <1 % par an, comme lors d'un rapport sexuel avec une femme en âge de procréer (y compris femelles enceintes).

9. Les participants doivent être capables de comprendre les procédures de l'étude et accepter de participer à l'étude en fournissant un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

-

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Traitement systémique antérieur pour le myélome multiple, ou SMM.

   • REMARQUE 1 : Une cure de stéroïdes d'urgence (définie comme ne dépassant pas 40 mg de dexaméthasone ou l'équivalent par jour pendant un maximum de 4 jours (soit un total de 160 mg) est autorisée.
   • REMARQUE 2 : La radiothérapie palliative focale est autorisée avant l'inscription, à condition qu'elle ait eu lieu au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude, que le participant se soit remis des toxicités liées aux radiations et que le participant n'ait pas eu besoin d'administration de corticostéroïdes ( pendant une période plus longue que celle spécifiée dans la NOTE 1 ci-dessus) pour les événements indésirables radio-induits
2. Le participant est éligible à une chimiothérapie à haute dose avec ASCT, tel que déterminé par un score de fragilité de 0 tel qu'évalué par l'indice de fragilité IMWG (1).
3. Neuropathie périphérique ou douleur neuropathique de grade 2 ou supérieur, telle que définie par le NCI CTCAE version 5.
4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
5. Présence d'une maladie rénale active (infection, nécessité d'une dialyse ou toute autre condition importante pouvant affecter la sécurité du participant). Les participants présentant une protéinurie isolée résultant d'un MM sont éligibles, à condition qu'ils remplissent les autres critères d'inclusion.
6. Tout trouble médical, psychiatrique ou autre condition préexistante grave et/ou instable (y compris les anomalies de laboratoire) qui pourrait interférer avec la sécurité du participant, l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude.
7. Preuve d'hémorragie muqueuse ou interne active non contrôlée par un traitement local et non expliquée par une coagulopathie réversible.
8. Maladie hépatique ou biliaire active actuelle (sauf pour le syndrome de Gilbert ou les calculs biliaires asymptomatiques, ou une maladie hépatique chronique autrement stable selon l'évaluation de l'investigateur).

9. Les participants ayant des tumeurs malignes antérieures ou concomitantes autres que le myélome multiple sont exclus. Les exceptions sont le carcinome cervical in situ traité chirurgicalement ou toute autre tumeur maligne considérée comme médicalement stable depuis au moins 2 ans. Le participant ne doit pas recevoir de traitement actif, autre qu'un traitement hormonal pour cette maladie.

   o Remarque : les participants atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome traité curativement sont autorisés sans restriction de 2 ans.

10. Preuve de risque cardiovasculaire, notamment l’un des éléments suivants :

    • Preuve d'arythmies non traitées actuellement cliniquement significatives, y compris anomalies ECG cliniquement significatives, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré (Mobitz Type II) ou du troisième degré.
    • Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent ou de pontage dans les 3 mois suivant le dépistage.
11. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (Annexe 3).
12. Hypertension incontrôlée.
13. Infection active nécessitant un traitement.

14. Infection connue par le VIH, sauf si le participant peut répondre à tous les critères suivants :

    • Traitement antirétroviral (TAR) établi depuis au moins 4 semaines et charge virale du VIH <400 copies/mL.
    • Les lymphocytes T CD4+ (CD4+) comptent ≥350 cellules/uL.
    • Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois. o Remarque : il faut tenir compte des TAR et des antimicrobiens prophylactiques susceptibles d'avoir une interaction médicamenteuse et/ou des toxicités chevauchantes avec le bélantamab mafodotine ou d'autres produits combinés, le cas échéant (voir section 7.2, Interactions médicamenteuses).

15. Être séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs]).

    • Remarque 1 : Les participants dont l'infection est résolue (c'est-à-dire les participants qui sont positifs pour les anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [antiHBc] ou les anticorps contre l'antigène de surface de l'hépatite B [antiHBs]) doivent être dépistés par réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus.
    • Note 2 : la présence d'antiHBs indiquant une vaccination antérieure ne constituera pas un critère d'exclusion.

16. Résultat positif au test d'anticorps contre l'hépatite C ou résultat positif au test d'ARN de l'hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, sauf si le participant peut répondre aux critères suivants :

    • Test ARN négatif
    • Un traitement antiviral réussi (généralement d'une durée de 8 semaines) est requis, suivi d'un test d'ARN du VHC négatif après une période de sevrage d'au moins 4 semaines.

17. Maladie épithéliale cornéenne actuelle, à l'exception d'une légère kératopathie ponctuée.

    o Remarque : les participants atteints d'une kératopathie ponctuée légère sont autorisés.

18. Intolérance ou contre-indications à la prophylaxie antivirale.
19. Incapable de tolérer la prophylaxie antithrombotique.
20. Amylose AL (amylose à chaînes légères), syndrome POEMS actif (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, trouble de prolifération du plasma monoclonal, modifications cutanées) ou leucémie plasmocytaire active au moment du dépistage.
21. Présentant des signes cliniques ou ayant des antécédents connus d'atteinte méningée ou du système nerveux central par un myélome multiple.
22. Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou réaction idiosyncrasique à des médicaments chimiquement liés au bélantamab mafodotine, ou à l'un des composants du traitement à l'étude.
23. Utilisation d'un médicament expérimental dans les 14 jours ou cinq demi-vies (selon la période la plus longue) précédant la première dose du médicament à l'étude.
24. Plasmaphérèse dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.