Blmf, lenalidomida e dexametasona em pacientes inelegíveis para transplante com mieloma múltiplo recém-diagnosticado (BelaRd)

Critério de inclusão:

1. Participante com pelo menos 18 anos de idade

2. Células plasmáticas monoclonais na medula óssea ≥10% ou presença de plasmocitoma comprovado por biópsia e mieloma múltiplo documentado que satisfaça pelo menos um dos critérios de cálcio, renal, anemia, osso (CRAB) ou biomarcadores de critérios de malignidade:

   Critérios do CARANGUEJO:

   eu. Hipercalcemia: cálcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superior ao limite superior do normal (LSN) ou >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   ii. Insuficiência renal: depuração de creatinina <40mL/min ou creatinina sérica >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   iii. Anemia: hemoglobina >2 g/dL abaixo do limite inferior da normalidade ou hemoglobina <10 g/dL.

   4. Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia esquelética, TC ou PET-CT.

   Biomarcadores de malignidade:

   1. Porcentagem clonal de plasmócitos da medula óssea ≥60%.
   2. Envolvidos: proporção de FLC sérica não envolvida ≥100.
   3. >1 lesão focal em estudos de ressonância magnética (MRI).

3. Deve ter pelo menos UM aspecto de doença mensurável, definido como um dos seguintes:

   • Excreção urinária de proteína M ≥200 mg/24 horas (≥0,2g/24 horas), ou
   • Concentração sérica de proteína M ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), ou
   • Ensaio sérico de cadeia leve livre (FLC): envolveu nível de FLC ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) e uma proporção sérica de cadeia leve livre anormal (<0,26 ou >1,65).
4. Não é candidato a quimioterapia em altas doses com TACT devido à presença de condições comórbidas significativas, como disfunção cardíaca, pulmonar ou outra disfunção orgânica importante, que provavelmente terá um impacto negativo na tolerabilidade da quimioterapia em altas doses com transplante de células-tronco, conforme julgado pelo investigador. O(s) motivo(s) da inelegibilidade para transplante serão coletados nos formulários de relato de caso (CRFs).
5. Status ECOG de 0-2 (ver Apêndice 1).

6. Função adequada do sistema orgânico, conforme definido pelas avaliações laboratoriais abaixo. Hematologico

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 X 109/L; O uso do GCSF NÃO pode atingir este nível.
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL; transfusões são permitidas.
   • Contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L se a medula óssea estiver >50% envolvida no mieloma. Caso contrário ≥75 x 109/L; as transfusões NÃO podem atingir este nível.

   Hepático

   • Bilirrubina total ≤1,5X LSN (bilirrubina isolada ≥1,5xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta <35%).
   • ALT ≤ 2,5 X LSN. Renal
   • TFGe ≥30 mL/min/1,73 m2; calculado usando a fórmula Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Urina spot (relação albumina/creatinina) <500 mg/g (56 mg/mmol) OU
   • Vareta de Urina: Traço negativo; se ≥1+ apenas elegível se confirmado <500 mg/g [56 mg/mmol] pela proporção albumina/creatinina (spot urina da primeira micção).

7. Participantes do sexo feminino: o uso de contraceptivos deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos:

   Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições:

   • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
   • É um WOCBP e utiliza dois métodos de controle de natalidade confiáveis ​​(um método que é altamente eficaz e um método adicional eficaz [de barreira]), começando 4 semanas antes do início do tratamento com lenalidomida, durante a terapia, durante as interrupções da dose e continuando por 4 semanas após descontinuação do tratamento com lenalidomida. Posteriormente, os participantes do WOCBP devem usar um método de controle de natalidade confiável que seja altamente eficaz por mais 3 meses após a descontinuação do belantamab mafodotina. A WOCBP também deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante o tratamento, durante as interrupções da dose e durante 28 dias após a última dose de lenalidomida ou 4 meses após a descontinuação do tratamento com belantamab mafodotina, o que for mais longo. Para obter orientação sobre contracepção, consulte o Apêndice 2.

   Um WOCBP deve ter dois testes de gravidez negativos antes de iniciar a terapia. O primeiro teste deve ser realizado dentro de 10-14 dias e o segundo teste dentro de 24 horas antes do início da terapia com lenalidomida.

   A participante não deve receber lenalidomida até que o investigador verifique que os resultados destes testes de gravidez são negativos. O investigador deve avaliar a eficácia do método contraceptivo em relação à primeira dose da intervenção do estudo. O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez quase não detectada.

   WOCBP é uma mulher que:

   • atingiu a menarca em algum momento
   • não foi submetido a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou
   • não esteve naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após terapia contra o câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

8. Participantes do sexo masculino: o uso de contraceptivos deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos:

   Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e até 28 dias após a última dose de lenalidomida ou 6 meses após a última dose de belantamab mafodotina, o que for mais longo, para permitir a eliminação de qualquer esperma alterado.

   • Evite doar esperma

   MAIS:

   • Ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinência de longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente, OU
   • Deve concordar em usar contracepção/barreira conforme detalhado abaixo:

   Concorde em usar um preservativo masculino, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia com sucesso, e a parceira feminina em usar um método contraceptivo adicional altamente eficaz com uma taxa de falha de <1% ao ano, como quando tiver relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar (incluindo mulheres grávidas).

9. Os participantes devem ser capazes de compreender os procedimentos do estudo e concordar em participar do estudo, fornecendo consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

-

Os participantes serão excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Terapia sistêmica prévia para mieloma múltiplo ou SMM.

   • NOTA 1: É permitido um curso de emergência de esteróides (definido como não superior a 40 mg de dexametasona, ou equivalente por dia, durante um máximo de 4 dias (ou seja, um total de 160 mg).
   • NOTA 2: A radiação paliativa focal é permitida antes da inscrição, desde que tenha ocorrido pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, que o participante tenha se recuperado de toxicidades relacionadas à radiação e que o participante não tenha necessitado de administração de corticosteroides ( por um período mais longo do que o especificado na NOTA 1 acima) para eventos adversos induzidos por radiação
2. O participante é elegível para quimioterapia em altas doses com ASCT, conforme determinado por uma pontuação de fragilidade de 0 avaliada pelo índice de fragilidade IMWG (1).
3. Neuropatia periférica ou dor neuropática Grau 2 ou superior, conforme definido pelo NCI CTCAE versão 5.
4. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
5. Presença de condição renal ativa (infecção, necessidade de diálise ou qualquer outra condição significativa que possa afetar a segurança do participante). São elegíveis participantes com proteinúria isolada decorrente de MM, desde que cumpram os demais critérios de inclusão.
6. Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente sério e/ou instável ou outras condições (incluindo anormalidades laboratoriais) que possam interferir na segurança do participante, na obtenção de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo.
7. Evidência de sangramento interno ou mucoso ativo não controlado por terapia local e não explicado por coagulopatia reversível.
8. Doença hepática ou biliar ativa atual (exceto para síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos, ou doença hepática crônica estável de outra forma, de acordo com a avaliação do investigador).

9. Participantes com malignidades anteriores ou concomitantes que não sejam mieloma múltiplo são excluídos. As exceções são o carcinoma cervical in situ tratado cirurgicamente ou qualquer outra doença maligna que tenha sido considerada clinicamente estável por pelo menos 2 anos. O participante não deve estar recebendo terapia ativa, exceto terapia hormonal para esta doença.

   o Nota: Participantes com câncer de pele não melanoma tratado curativamente são permitidos sem restrição de 2 anos.

10. Evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Evidência de arritmias atuais não tratadas clinicamente significativas, incluindo anormalidades de ECG clinicamente significativas, bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau (Mobitz Tipo II) ou terceiro grau.
    • História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent ou enxerto de bypass dentro de 3 meses após a triagem.
11. Insuficiência cardíaca classe III ou IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (Apêndice 3).
12. Hipertensão não controlada.
13. Infecção ativa que requer tratamento.

14. Infecção por HIV conhecida, a menos que o participante atenda a todos os seguintes critérios:

    • Terapia antirretroviral (TARV) estabelecida há pelo menos 4 semanas e carga viral do HIV <400 cópias/mL.
    • Contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/uL.
    • Nenhum histórico de infecções oportunistas definidoras de AIDS nos últimos 12 meses. o Nota: deve-se considerar a TARV e os antimicrobianos profiláticos que podem ter uma interação medicamentosa:medicamentosa e/ou toxicidades sobrepostas com belantamabe mafodotina ou outros produtos combinados, conforme relevante (Ver Seção 7.2, Interações medicamentosas).

15. Ser soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]).

    • Nota 1: Os participantes com infecção resolvida (ou seja, participantes que são positivos para anticorpos para antígeno central da hepatite B [antiHBc] ou anticorpos para antígeno de superfície da hepatite B [antiHBs]) devem ser triados usando reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real. Aqueles que forem PCR positivos serão excluídos.
    • Nota 2: presença de antiHBs indicativos de vacinação prévia não constituirá critério de exclusão.

16. Resultado positivo do teste de anticorpos contra hepatite C ou resultado positivo do teste de RNA da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, a menos que o participante possa atender aos seguintes critérios:

    • Teste de RNA negativo
    • É necessário um tratamento antiviral bem-sucedido (geralmente com duração de 8 semanas), seguido de um teste de RNA do VHC negativo após um período de eliminação de pelo menos 4 semanas.

17. Doença epitelial da córnea atual, exceto ceratopatia puntiforme leve.

    o Nota: São permitidos participantes com ceratopatia puntiforme leve.

18. Intolerância ou contra-indicações à profilaxia antiviral.
19. Incapaz de tolerar profilaxia antitrombótica.
20. Amiloidose AL (amiloidose de cadeia leve), síndrome POEMS ativa (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, distúrbio proliferativo plasmático monoclonal, alterações cutâneas) ou leucemia de células plasmáticas ativas no momento da triagem.
21. Exibindo sinais clínicos ou com história conhecida de envolvimento meníngeo ou do sistema nervoso central por mieloma múltiplo.
22. Reação de hipersensibilidade imediata ou retardada conhecida ou reação idiossincrática a medicamentos quimicamente relacionados ao belantamabe mafodotina ou a qualquer um dos componentes do tratamento do estudo.
23. Uso de um medicamento experimental dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
24. Plasmaférese nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.