Blmf, lenalidomid og dexamethason hos patienter, der ikke kan transplanteres med nydiagnosticeret myelomatose (BelaRd)

Inklusionskriterier:

1. Deltager mindst 18 år

2. Monoklonale plasmaceller i knoglemarven ≥10 % eller tilstedeværelse af et biopsipåvist plasmacytom og dokumenteret myelomatose, der opfylder mindst et af kriterierne for calcium, nyre, anæmi, knogle (CRAB) eller biomarkører for malignitetskriterier:

   KRABBE kriterier:

   jeg. Hypercalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) højere end øvre normalgrænse (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   ii. Nyreinsufficiens: kreatininclearance <40mL/min eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   iii. Anæmi: hæmoglobin >2 g/dL under den nedre grænse for normal eller hæmoglobin <10 g/dL.

   iv. Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, CT eller PET-CT.

   Biomarkører for malignitet:

   1. Klonal knoglemarvsplasmacelleprocent ≥60%.
   2. Involveret: uinvolveret serum FLC-forhold ≥100.
   3. >1 fokal læsion på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) undersøgelser.

3. Skal have mindst ET aspekt af målbar sygdom, defineret som et af følgende:

   • Urin M-protein udskillelse ≥200 mg/24 timer (≥0,2g/24 timer), eller
   • Serum M-proteinkoncentration ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), eller
   • Serum fri let kæde (FLC) assay: involveret FLC niveau ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) og et unormalt serum fri let kæde forhold (<0,26 eller >1,65).
4. Ikke en kandidat til højdosis kemoterapi med ASCT på grund af tilstedeværelsen af ​​signifikant(e) komorbide tilstand(er), såsom hjerte-, lunge- eller andre større organdysfunktioner, der sandsynligvis vil have en negativ indvirkning på tolerancen af ​​højdosis kemoterapi med stamcelletransplantation, som vurderet af efterforskeren. Årsag(erne) til, at transplantation ikke er berettiget, vil blive samlet i case-rapportformularerne (CRF'er).
5. ECOG-status på 0-2 (se bilag 1).

6. Tilstrækkelig organsystemfunktion som defineret af nedenstående laboratorievurderinger. Hæmatologisk

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 X 109/L; GCSF-brug er IKKE tilladt at nå dette niveau.
   • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL; transfusioner er tilladt.
   • Blodpladetal ≥ 50 x 109/L, hvis knoglemarv er >50 % involveret i myelom. Ellers ≥75 x 109/L; transfusioner må IKKE nå dette niveau.

   Hepatisk

   • Total bilirubin ≤1,5X ULN (Isoleret bilirubin ≥1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
   • ALT ≤ 2,5 X ULN. Renal
   • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; beregnet ved hjælp af MDRD-formlen (Modified Diet in Renal Disease).
   • Pleturin (albumin/kreatinin-forhold) <500 mg/g (56 mg/mmol) ELLER
   • Urin Dipstick: Negativt spor; hvis ≥1+ kun kvalificeret, hvis bekræftet <500 mg/g [56 mg/mmol] ved albumin/kreatinin-forhold (pleturin fra første tomrum).

7. Kvindelige deltagere: brug af svangerskabsforebyggende midler bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser:

   En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   • Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
   • Er en WOCBP og bruger to metoder til pålidelig prævention (en metode, der er yderst effektiv og en yderligere effektiv [barriere] metode), begyndende 4 uger før påbegyndelse af behandling med lenalidomid, under behandlingen, under dosisafbrydelser og fortsætter i 4 uger efter seponering af lenalidomidbehandling. Derefter skal WOCBP-deltagere bruge én metode til pålidelig prævention, der er yderst effektiv i yderligere 3 måneder efter seponering af belantamab mafodotin. WOCBP skal også acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion under behandlingen, under dosisafbrydelser og i 28 dage efter den sidste dosis lenalidomid eller 4 måneder efter seponering af belantamab mafodotin-behandling, alt efter hvad der er længst. For præventionsvejledning henvises til bilag 2.

   En WOCBP skal have to negative graviditetstests, før behandlingen påbegyndes. Den første test skal udføres inden for 10-14 dage og den anden test inden for 24 timer før påbegyndelse af lenalidomidbehandling.

   Deltageren bør ikke modtage lenalidomid, før investigator har verificeret, at resultaterne af disse graviditetstests er negative. Investigatoren bør evaluere effektiviteten af ​​præventionsmetoden i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention. Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en næsten uopdaget graviditet.

   WOCBP er en kvinde, der:

   • har opnået menarche på et tidspunkt
   • ikke har fået foretaget en hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller
   • ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter cancerbehandling udelukker ikke den fødedygtige alder) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

8. Mandlige deltagere: brug af svangerskabsforebyggende midler bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser:

   Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden og indtil 28 dage efter den sidste dosis lenalidomid eller 6 måneder efter den sidste dosis af belantamab mafodotin, alt efter hvad der er længst, for at muliggøre clearance af enhver ændret sædcelle.

   • Afstå fra at donere sæd

   PLUS enten:

   • Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende, ELLER
   • Skal acceptere at bruge prævention/barriere som beskrevet nedenfor:

   Accepter at bruge et mandligt kondom, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi, og en kvindelig partner til at bruge en ekstra højeffektiv præventionsmetode med en fejlrate på <1 % om året, som når de har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder (inklusive gravide kvinder).

9. Deltagerne skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og acceptere at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

-

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Forudgående systemisk terapi for myelomatose eller SMM.

   • NOTE 1: Et nødforløb med steroider (defineret som ikke mere end 40 mg dexamethason eller tilsvarende pr. dag i maksimalt 4 dage (det vil sige i alt 160 mg) er tilladt.
   • NOTE 2: Fokal palliativ stråling er tilladt før tilmelding, forudsat at den fandt sted mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, at deltageren er kommet sig over strålingsrelaterede toksiciteter, og at deltageren ikke havde behov for kortikosteroidadministration ( i en længere periode end angivet i NOTE 1 ovenfor) for strålingsinducerede uønskede hændelser
2. Deltageren er berettiget til højdosis kemoterapi med ASCT, bestemt ved en skrøbelighedsscore på 0 som vurderet af IMWG skrøbelighedsindekset (1).
3. Perifer neuropati eller neuropatisk smerte Grad 2 eller højere, som defineret af NCI CTCAE Version 5.
4. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
5. Tilstedeværelse af aktiv nyretilstand (infektion, behov for dialyse eller enhver anden væsentlig tilstand, der kan påvirke deltagerens sikkerhed). Deltagere med isoleret proteinuri som følge af MM er kvalificerede, forudsat at de opfylder de andre inklusionskriterier.
6. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
7. Tegn på aktiv slimhindeblødning eller indre blødning ukontrolleret af lokal terapi og ikke forklaret med reversibel koagulopati.
8. Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (bortset fra Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten eller på anden måde stabil kronisk leversygdom i henhold til efterforskerens vurdering).

9. Deltagere med tidligere eller samtidige maligniteter andre end myelomatose er udelukket. Undtagelser er kirurgisk behandlet cervikal carcinom in situ eller enhver anden malignitet, der har været anset for medicinsk stabil i mindst 2 år. Deltageren må ikke modtage aktiv terapi, bortset fra hormonbehandling for denne sygdom.

   o Bemærk: Deltagere med kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft er tilladt uden 2-års begrænsning.

10. Bevis på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

    • Evidens for aktuelle klinisk signifikante ubehandlede arytmier, herunder klinisk signifikante EKG-abnormiteter, andengrads (Mobitz Type II) eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokering.
    • Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation inden for 3 måneder efter screening.
11. Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem (bilag 3).
12. Ukontrolleret hypertension.
13. Aktiv infektion, der kræver behandling.

14. Kendt HIV-infektion, medmindre deltageren kan opfylde alle følgende kriterier:

    • Etableret antiretroviral terapi (ART) i mindst 4 uger og HIV-virusmængde <400 kopier/ml.
    • CD4+ T-celle (CD4+) tæller ≥350 celler/uL.
    • Ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de sidste 12 måneder. o Bemærk: Der skal tages hensyn til ART og profylaktiske antimikrobielle midler, der kan have en lægemiddel:lægemiddelinteraktion og/eller overlappende toksicitet med belantamab mafodotin eller andre kombinationsprodukter, alt efter hvad der er relevant (se afsnit 7.2, lægemiddelinteraktioner)

15. At være seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]).

    • Note 1: Deltagere med løst infektion (dvs. deltagere, der er positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [antiHBc] eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [antiHBs]) skal screenes ved hjælp af real-time polymerase chain reaction (PCR). De, der er PCR-positive, vil blive udelukket.
    • Note 2: Tilstedeværelse af antiHB'er, der indikerer tidligere vaccination, vil ikke udgøre et udelukkelseskriterium.

16. Positivt hepatitis C-antistoftestresultat eller positivt hepatitis C-RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling, medmindre deltageren kan opfylde følgende kriterier:

    • RNA-test negativ
    • Vellykket antiviral behandling (normalt 8 ugers varighed) er påkrævet, efterfulgt af en negativ HCV RNA-test efter en udvaskningsperiode på mindst 4 uger.

17. Aktuel hornhindeepitelsygdom bortset fra mild punkteret keratopati.

    o Bemærk: Deltagere med mild punctate keratopati er tilladt.

18. Intolerance eller kontraindikationer over for antiviral profylakse.
19. Ude af stand til at tolerere antitrombotisk profylakse.
20. AL-amyloidose (letkædeamyloidose), aktivt POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal plasmaproliferativ lidelse, hudforandringer) eller aktiv plasmacelleleukæmi på screeningstidspunktet.
21. Udviser kliniske tegn på eller har en kendt historie med meningeal- eller centralnervesystemets involvering af myelomatose.
22. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkratisk reaktion på lægemidler, der er kemisk relateret til belantamab mafodotin, eller nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen.
23. Brug af et forsøgslægemiddel inden for 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af forsøgslægemidlet.
24. Plasmaferese inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.