Blmf, lenalidomid i deksametazon u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim (BelaRd)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik, który ukończył 18 lat

2. Monoklonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym ≥10% lub obecność potwierdzonego biopsją plazmocytoma i udokumentowany szpiczak mnogi spełniający co najmniej jedno z kryteriów wapniowych, nerkowych, niedokrwistości, kostnych (CRAB) lub biomarkerów złośliwości:

   Kryteria KRABA:

   I. Hiperkalcemia: wapń w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) wyższy niż górna granica normy (GGN) lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).

   II. Niewydolność nerek: klirens kreatyniny <40 ml/min lub kreatynina w surowicy >177 µmol/l (>2 mg/dl).

   iii. Niedokrwistość: hemoglobina >2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub hemoglobina <10 g/dl.

   IV. Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w radiogramie szkieletu, CT lub PET-CT.

   Biomarkery złośliwości:

   1. Procent klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥60%.
   2. Zaangażowany: niezaangażowany współczynnik FLC w surowicy ≥100.
   3. >1 zmiana ogniskowa w badaniu rezonansu magnetycznego (MRI).

3. Musi mieć co najmniej JEDEN aspekt mierzalnej choroby, zdefiniowany jako jeden z poniższych:

   • Wydalanie białka M z moczem ≥200 mg/24 godz. (≥0,2 g/24 godz.) lub
   • Stężenie białka M w surowicy ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l), lub
   • Test wolnego łańcucha lekkiego (FLC) w surowicy: poziom FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (<0,26 lub >1,65).
4. Nie jest kandydatem do chemioterapii wysokodawkowej z ASCT ze względu na obecność istotnych chorób współistniejących, takich jak dysfunkcja serca, płuc lub innych głównych narządów, które mogą mieć negatywny wpływ na tolerancję chemioterapii w dużych dawkach z przeszczepieniem komórek macierzystych, jak ocenił badacz. Powody niekwalifikowania się do przeszczepu zostaną zebrane w formularzach opisów przypadków (CRF).
5. Status ECOG 0-2 (patrz dodatek 1).

6. Odpowiednia funkcja układu narządów zgodnie z poniższymi ocenami laboratoryjnymi. Hematologiczny

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 X 109/l; Użycie GCSF NIE jest dozwolone, aby osiągnąć ten poziom.
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl; transfuzje są dozwolone.
   • Liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/l, jeśli szpik kostny jest w > 50% zaangażowany w szpiczaka. W przeciwnym razie ≥75 x 109/L; transfuzje NIE są dozwolone, aby osiągnąć ten poziom.

   Wątrobiany

   • Bilirubina całkowita ≤1,5X GGN (bilirubina izolowana ≥1,5xGGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%).
   • ALT ≤ 2,5 X GGN. Nerkowy
   • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; obliczono przy użyciu wzoru zmodyfikowanej diety w chorobie nerek (MDRD).
   • Mocz plamisty (stosunek albuminy do kreatyniny) <500 mg/g (56 mg/mmol) LUB
   • Paskowy wskaźnik poziomu moczu: ślad ujemny; jeśli ≥1+ kwalifikuje się tylko w przypadku potwierdzenia <500 mg/g [56 mg/mmol] na podstawie stosunku albumin/kreatyniny (mocz punktowy z pierwszej mikcji).

7. Uczestniczki: stosowanie antykoncepcji powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji w przypadku osób uczestniczących w badaniach klinicznych:

   Uczestnik może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

   • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
   • Czy WOCBP i stosujący dwie metody niezawodnej kontroli urodzeń (jedną metodę, która jest wysoce skuteczna i jedną dodatkową skuteczną metodę [barierową]), rozpoczynając 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, w trakcie terapii, podczas przerw w dawkowaniu i kontynuując przez 4 tygodnie po przerwanie leczenia lenalidomidem. Następnie uczestnicy programu WOCBP muszą stosować jedną metodę niezawodnej kontroli urodzeń, która jest wysoce skuteczna, przez kolejne 3 miesiące po zaprzestaniu stosowania belantamabu mafodotin. WOCBP musi również zgodzić się na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu reprodukcji w trakcie leczenia, podczas przerw w dawkowaniu oraz przez 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu lub przez 4 miesiące po przerwaniu leczenia belantamabem mafodotin, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Wskazówki dotyczące antykoncepcji znajdują się w Załączniku 2.

   Przed rozpoczęciem terapii WOCBP musi mieć dwa negatywne testy ciążowe. Pierwsze badanie należy wykonać w ciągu 10-14 dni, drugie w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem.

   Uczestniczka nie powinna otrzymywać lenalidomidu, dopóki badacz nie potwierdzi, że wyniki testów ciążowych są negatywne. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcji w odniesieniu do pierwszej dawki badanej interwencji. Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii menstruacji i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia do badania kobiety z prawie niewykrytą ciążą.

   WOCBP to suczka, która:

   • w pewnym momencie osiągnęła pierwszą pierwszą miesiączkę
   • nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników, lub
   • nie wystąpiła w sposób naturalny po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu nowotworu nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy w dowolnym momencie wystąpiła miesiączka).

8. Uczestnicy płci męskiej: stosowanie antykoncepcji powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych:

   Mężczyźni mogą wziąć udział w badaniu, jeśli wyrażą zgodę na poniższe warunki w okresie interwencji i do 28 dni po ostatniej dawce lenalidomidu lub 6 miesięcy po ostatniej dawce belantamabu mafodotin, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, aby umożliwić usunięcie wszelkich zmienionych plemników.

   • Powstrzymaj się od oddawania nasienia

   PLUS albo:

   • Zachowaj abstynencję od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i trwała) i zgódź się pozostać abstynentem, LUB
   • Należy wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/bariery zgodnie z opisem poniżej:

   Zgódź się na używanie prezerwatywy dla mężczyzn, nawet jeśli przeszli pomyślną wazektomię, a partnerka na stosowanie dodatkowej, wysoce skutecznej metody antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym <1% rocznie, tak jak w przypadku stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym (w tym kobiety w ciąży).

9. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu poprzez przedstawienie świadomej pisemnej zgody.

Kryteria wyłączenia:

-

Uczestnicy są wykluczani z badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa szpiczaka mnogiego (SMM).

   • UWAGA 1: Dozwolona jest awaryjna kuracja steroidami (definiowana jako nie większa niż 40 mg deksametazonu lub jego odpowiednika dziennie przez maksymalnie 4 dni (tj. łącznie 160 mg).
   • UWAGA 2: Ogniskowa radioterapia paliatywna jest dozwolona przed włączeniem, pod warunkiem, że miała miejsce co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku, że uczestnik wyzdrowiał po toksyczności związanej z promieniowaniem i że uczestnik nie wymagał podawania kortykosteroidów ( przez okres dłuższy niż określony w UWAGAch 1 powyżej) w przypadku zdarzeń niepożądanych wywołanych promieniowaniem
2. Uczestnik kwalifikuje się do chemioterapii w dużych dawkach wraz z ASCT, jak określono na podstawie wskaźnika słabości wynoszącego 0 według wskaźnika słabości IMWG (1).
3. Neuropatia obwodowa lub ból neuropatyczny stopnia 2. lub wyższego, zgodnie z definicją NCI CTCAE, wersja 5.
4. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Obecność czynnej choroby nerek (infekcja, konieczność dializy lub inny istotny stan, który może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika). Do badania kwalifikują się uczestnicy z izolowanym białkomoczem wynikającym z MM, pod warunkiem, że spełniają pozostałe kryteria włączenia.
6. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne, psychiczne lub inne stany (w tym nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych), które mogą zakłócać bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
7. Oznaki aktywnego krwawienia śluzówkowego lub wewnętrznego, niekontrolowanego leczeniem miejscowym i niewyjaśnionego odwracalną koagulopatią.
8. Obecna czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowej kamicy żółciowej lub innej stabilnej przewlekłej choroby wątroby według oceny Badacza).

9. Wykluczeni są uczestnicy z wcześniejszymi lub współistniejącymi nowotworami złośliwymi innymi niż szpiczak mnogi. Wyjątkiem jest leczony chirurgicznie rak szyjki macicy in situ lub każdy inny nowotwór złośliwy, który został uznany za stabilny medycznie od co najmniej 2 lat. Uczestnik nie może otrzymywać aktywnej terapii innej niż terapia hormonalna w związku z tą chorobą.

   o Uwaga: Uczestnicy z wyleczonym rakiem skóry niebędącym czerniakiem są dopuszczeni bez ograniczeń przez 2 lata.

10. Dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Dowody na obecność obecnie istotnych klinicznie, nieleczonych zaburzeń rytmu, w tym klinicznie istotnych nieprawidłowości w EKG, bloku przedsionkowo-komorowego drugiego stopnia (Mobitz typu II) lub trzeciego stopnia (AV).
    • Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dławica piersiowa), angioplastyka wieńcowa lub wszczepienie stentu lub bajpasu w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
11. Niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (Załącznik 3).
12. Niekontrolowane nadciśnienie.
13. Aktywna infekcja wymagająca leczenia.

14. Znane zakażenie wirusem HIV, chyba że uczestnik spełnia wszystkie poniższe kryteria:

    • Rozpoczęta terapia antyretrowirusowa (ART) przez co najmniej 4 tygodnie i miano wirusa HIV <400 kopii/ml.
    • Liczba komórek T CD4+ (CD4+) wynosi ≥350 komórek/µl.
    • Brak historii zakażeń oportunistycznych wskazujących na AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy. o Uwaga: należy wziąć pod uwagę ART i profilaktyczne środki przeciwdrobnoustrojowe, które mogą wykazywać interakcje lek:lek i/lub nakładanie się toksyczności z belantamabem mafodotin lub innymi produktami złożonymi, stosownie do przypadku (patrz sekcja 7.2, Interakcje leków).

15. Być seropozytywnym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (określanym na podstawie pozytywnego wyniku testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]).

    • Uwaga 1: Uczestnicy, u których infekcja wygasła (tj. uczestnicy, u których stwierdzono przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBc] lub przeciwciałom przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBs]) muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (PCR). Osoby, które uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczone.
    • Uwaga 2: obecność przeciwciał antyHB wskazujących na wcześniejsze szczepienie nie będzie stanowić kryterium wykluczenia.

16. Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C lub dodatni wynik testu na RNA wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, chyba że uczestnik spełnia następujące kryteria:

    • Test RNA negatywny
    • Wymagane jest skuteczne leczenie przeciwwirusowe (zwykle trwające 8 tygodni), a następnie uzyskanie ujemnego wyniku testu na obecność RNA HCV po okresie wymywania trwającym co najmniej 4 tygodnie.

17. Obecna choroba nabłonka rogówki, z wyjątkiem łagodnej punktowej keratopatii.

    o Uwaga: dopuszczeni są uczestnicy z łagodną punktową keratopatią.

18. Nietolerancja lub przeciwwskazania do profilaktyki przeciwwirusowej.
19. Nie toleruję profilaktyki przeciwzakrzepowej.
20. Amyloidoza AL (amyloidoza łańcuchów lekkich), aktywny zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, monoklonalne zaburzenie proliferacyjne osocza, zmiany skórne) lub aktywna białaczka plazmocytowa w momencie badania przesiewowego.
21. Wykazuje objawy kliniczne lub znana jest historia zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych lub ośrodkowego układu nerwowego przez szpiczaka mnogiego.
22. Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub reakcja idiosynkratyczna na leki chemicznie powiązane z belantamabem mafodotin lub którykolwiek ze składników badanego leku.
23. Stosowanie badanego leku w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.
24. Plazmafereza w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.