Blmf, lenalidomid och dexametason hos patienter som inte är kvalificerade för transplantation med nyligen diagnostiserat multipelt myelom (BelaRd)

Inklusionskriterier:

1. Deltagare minst 18 år

2. Monoklonala plasmaceller i benmärgen ≥10 % eller närvaro av ett biopsibevisat plasmacytom och dokumenterat multipelt myelom som uppfyller minst ett av kriterierna för kalcium, njure, anemi, ben (CRAB) eller biomarkörer för malignitet:

   KRABBA kriterier:

   i. Hyperkalcemi: serumkalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) högre än den övre normalgränsen (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   ii. Njurinsufficiens: kreatininclearance <40mL/min eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   iii. Anemi: hemoglobin >2 g/dL under den nedre normalgränsen eller hemoglobin <10 g/dL.

   iv. Benskador: en eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, CT eller PET-CT.

   Biomarkörer för malignitet:

   1. Klonal benmärgsplasmacellprocent ≥60%.
   2. Inblandat: oinvolverat serum FLC-förhållande ≥100.
   3. >1 fokal lesion på magnetisk resonanstomografi (MRI) studier.

3. Måste ha minst EN aspekt av mätbar sjukdom, definierad som något av följande:

   • Urin M-proteinutsöndring ≥200 mg/24 timmar (≥0,2g/24 timmar), eller
   • Serum M-proteinkoncentration ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), eller
   • Serumfri lätt kedja (FLC)-analys: involverad FLC-nivå ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) och ett onormalt förhållande mellan fri lätt kedja i serum (<0,26 eller >1,65).
4. Inte en kandidat för högdos kemoterapi med ASCT på grund av förekomsten av signifikant(a) komorbid(er), såsom hjärt-, lung- eller andra större organdysfunktioner som sannolikt har en negativ inverkan på tolerabiliteten av högdoskemoterapi med stamcellstransplantation, enligt bedömningen av utredaren. Orsaken/orsakerna till att transplantationen inte är berättigad kommer att samlas in i fallrapportformulären (CRF).
5. ECOG-status på 0-2 (se bilaga 1).

6. Adekvat organsystemfunktion enligt definitionen av nedanstående laboratoriebedömningar. Hematologiska

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 X 109/L; Användning av GCSF är INTE tillåten att nå denna nivå.
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL; transfusioner är tillåtna.
   • Trombocytantal ≥ 50 x 109/L om benmärgen är >50 % involverad i myelom. Annars ≥75 x 109/L; transfusioner tillåts INTE nå denna nivå.

   Lever

   • Totalt bilirubin ≤1,5X ULN (Isolerat bilirubin ≥1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
   • ALT ≤ 2,5 X ULN. Njur
   • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; beräknas med hjälp av formeln Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Punkturin (förhållande albumin/kreatinin) <500 mg/g (56 mg/mmol) ELLER
   • Urinsticka: Negativt spår; om ≥1+ endast kvalificerad om bekräftad <500 mg/g [56 mg/mmol] av albumin/kreatinin-förhållandet (punkturin från första tomrummet).

7. Kvinnliga deltagare: användning av preventivmedel bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier:

   En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

   • Är inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
   • Är en WOCBP och använder två metoder för tillförlitlig preventivmedel (en metod som är mycket effektiv och en ytterligare effektiv [barriär]-metod), som börjar 4 veckor innan behandling med lenalidomid påbörjas, under behandlingen, under dosavbrott och fortsätter i 4 veckor efter avbrytande av lenalidomidbehandling. Därefter måste WOCBP-deltagare använda en metod för tillförlitlig preventivmedel som är mycket effektiv i ytterligare 3 månader efter avslutad behandling med belantamab mafodotin. WOCBP måste också gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) i reproduktionssyfte under behandlingen, under dosavbrott och under 28 dagar efter den sista dosen av lenalidomid eller 4 månader efter avslutad behandling med belantamab mafodotin beroende på vilken som är längre. För preventivmedelsvägledning, se bilaga 2.

   En WOCBP måste ha två negativa graviditetstester innan behandlingen påbörjas. Det första testet ska utföras inom 10-14 dagar och det andra testet inom 24 timmar innan behandlingen med lenalidomid påbörjas.

   Deltagaren ska inte få lenalidomid förrän prövaren har verifierat att resultaten av dessa graviditetstester är negativa. Utredaren bör utvärdera effektiviteten av preventivmetoden i förhållande till den första dosen av studieintervention. Utredaren ansvarar för genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och senaste sexuella aktiviteter för att minska risken för inkludering av en kvinna med en nästan oupptäckt graviditet.

   WOCBP är en kvinna som:

   • har uppnått menarche någon gång
   • inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller
   • inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerterapi utesluter inte fertilitet) under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

8. Manliga deltagare: användning av preventivmedel bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier:

   Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under interventionsperioden och fram till 28 dagar efter den sista dosen av lenalidomid eller 6 månader efter den sista dosen av belantamab mafodotin, beroende på vilken som är längre, för att möjliggöra eliminering av eventuella förändrade spermier.

   • Avstå från att donera spermier

   PLUS antingen:

   • Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli abstinent, ELLER
   • Måste samtycka till att använda preventivmedel/barriär enligt nedan:

   Kom överens om att använda en manlig kondom, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi, och kvinnlig partner att använda ytterligare en mycket effektiv preventivmetod med en misslyckandefrekvens på <1 % per år som vid samlag med en kvinna i fertil ålder (inklusive gravida kvinnor).

9. Deltagarna måste kunna förstå studieprocedurerna och samtycka till att delta i studien genom att ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

-

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

1. Tidigare systemisk terapi för multipelt myelom eller SMM.

   • ANMÄRKNING 1: En akut behandling med steroider (definierad som högst 40 mg dexametason, eller motsvarande per dag i maximalt 4 dagar (det vill säga totalt 160 mg) är tillåten.
   • ANMÄRKNING 2: Fokal palliativ strålning är tillåten före inskrivningen, förutsatt att den inträffade minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet, att deltagaren har återhämtat sig från strålningsrelaterade toxiciteter och att deltagaren inte behövde administrera kortikosteroider ( under en längre period än vad som anges i NOT 1 ovan) för strålningsinducerade biverkningar
2. Deltagaren är berättigad till högdos kemoterapi med ASCT, som bestäms av en skörhetspoäng på 0, bedömd av IMWG frailty index (1).
3. Perifer neuropati eller neuropatisk smärta Grad 2 eller högre, enligt definitionen av NCI CTCAE Version 5.
4. Större operation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
5. Förekomst av aktivt njurtillstånd (infektion, krav på dialys eller något annat signifikant tillstånd som kan påverka deltagarens säkerhet). Deltagare med isolerad proteinuri till följd av MM är berättigade, förutsatt att de uppfyller övriga inklusionskriterier.
6. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd (inklusive labbavvikelser) som kan störa deltagarnas säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.
7. Bevis på aktiv slemhinneblödning eller inre blödning okontrollerad av lokal terapi och inte förklarad av reversibel koagulopati.
8. Aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (förutom Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar, eller på annat sätt stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).

9. Deltagare med tidigare eller samtidiga maligniteter andra än multipelt myelom exkluderas. Undantag är kirurgiskt behandlat livmoderhalscancer in situ eller någon annan malignitet som har ansetts vara medicinskt stabil i minst 2 år. Deltagaren får inte få aktiv terapi, annat än hormonbehandling för denna sjukdom.

   o Notera: Deltagare med kurativt behandlad icke-melanom hudcancer är tillåtna utan 2-års begränsning.

10. Bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

    • Bevis på aktuella kliniskt signifikanta obehandlade arytmier, inklusive kliniskt signifikanta EKG-avvikelser, andra gradens (Mobitz typ II) eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) blockad.
    • Anamnes med hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypass-transplantation inom 3 månader efter screening.
11. Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem (bilaga 3).
12. Okontrollerad hypertoni.
13. Aktiv infektion som kräver behandling.

14. Känd HIV-infektion, såvida inte deltagaren kan uppfylla alla följande kriterier:

    • Etablerad antiretroviral terapi (ART) i minst 4 veckor och HIV-virusmängd <400 kopior/ml.
    • CD4+ T-cell (CD4+) räknar ≥350 celler/uL.
    • Ingen historia av AIDS-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna. o Notera: hänsyn måste tas till ART och profylaktiska antimikrobiella medel som kan ha en läkemedel:läkemedelsinteraktion och/eller överlappande toxicitet med belantamab mafodotin eller andra kombinationsprodukter som är relevant (se avsnitt 7.2, Läkemedelsinteraktioner)

15. Att vara seropositiv för hepatit B (definierad av ett positivt test för hepatit B-ytantigen [HBsAg]).

    • Anmärkning 1: Deltagare med löst infektion (dvs deltagare som är positiva för antikroppar mot hepatit B-kärnantigen [antiHBc] eller antikroppar mot hepatit B-ytantigen [antiHB]) måste screenas med hjälp av polymeraskedjereaktion i realtid (PCR). De som är PCR-positiva kommer att exkluderas.
    • Anmärkning 2: förekomst av antiHB som indikerar tidigare vaccination kommer inte att utgöra ett uteslutningskriterium.

16. Positivt hepatit C-antikroppstestresultat eller positivt hepatit C RNA-testresultat vid screening eller inom 3 månader före första dos av studiebehandlingen om inte deltagaren kan uppfylla följande kriterier:

    • RNA-test negativt
    • Framgångsrik antiviral behandling (vanligtvis 8 veckor) krävs, följt av ett negativt HCV RNA-test efter en tvättperiod på minst 4 veckor.

17. Aktuell hornhinneepitelsjukdom förutom mild punktformig keratopati.

    o Obs: Deltagare med mild punkterad keratopati är tillåtna.

18. Intolerans eller kontraindikationer mot antiviral profylax.
19. Kan inte tolerera antitrombotisk profylax.
20. AL-amyloidos (lätt kedja amyloidos), aktivt POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal plasmaproliferativ störning, hudförändringar) eller aktiv plasmacellsleukemi vid tidpunkten för screening.
21. Uppvisar kliniska tecken på eller har en känd historia av meningeal eller centrala nervsystemets inblandning av multipelt myelom.
22. Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkratisk reaktion på läkemedel som är kemiskt relaterade till belantamab mafodotin, eller någon av komponenterna i studiebehandlingen.
23. Användning av ett prövningsläkemedel inom 14 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet.
24. Plasmaferes inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.