Blmf, lenalidomid a dexamethason u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem nezpůsobilým k transplantaci (BelaRd)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník minimálně 18 let

2. Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni ≥10 % nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu a dokumentovaného mnohočetného myelomu splňující alespoň jedno z kalciových, renálních, anemických, kostních (CRAB) kritérií nebo biomarkerů kritérií malignity:

   Kritéria CRAB:

   i. Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normy (ULN) nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).

   ii. Renální insuficience: clearance kreatininu <40 ml/min nebo sérový kreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dl).

   iii. Anémie: hemoglobin >2 g/dl pod spodní hranicí normálu nebo hemoglobin <10 g/dl.

   iv. Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo PET-CT.

   Biomarkery malignity:

   1. Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 %.
   2. Zapojený: nezúčastněný poměr FLC v séru ≥100.
   3. >1 fokální léze ve studiích zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).

3. Musí mít alespoň JEDEN aspekt měřitelné nemoci, definovaný jako jeden z následujících:

   • Vylučování M-proteinu močí ≥200 mg/24 hod. (≥0,2g/24 hod.), popř.
   • Koncentrace M-proteinu v séru ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/L), popř.
   • Test volného lehkého řetězce v séru (FLC): zahrnoval hladinu FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) a abnormální poměr volného lehkého řetězce v séru (<0,26 nebo >1,65).
4. není kandidátem na vysokodávkovou chemoterapii s ASCT kvůli přítomnosti významného komorbidního stavu (stavů), jako je srdeční, plicní nebo jiná dysfunkce hlavních orgánů, která pravděpodobně bude mít negativní dopad na snášenlivost vysokodávkové chemoterapie s transplantací kmenových buněk, jak posoudil vyšetřovatel. Důvod (důvody) nezpůsobilosti transplantace bude shromážděn ve formulářích pro kazuistiku (CRF).
5. Stav ECOG 0-2 (viz Příloha 1).

6. Přiměřená funkce orgánového systému, jak je definována níže uvedenými laboratorními hodnoceními. Hematologické

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 X 109/l; Použití GCSF NENÍ dovoleno dosáhnout této úrovně.
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl; jsou povoleny transfuze.
   • Počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l, pokud se kostní dřeň podílí na myelomu > 50 %. Jinak ≥75 x 109/L; transfuze NENÍ dovoleno dosáhnout této úrovně.

   Jaterní

   • Celkový bilirubin ≤1,5X ULN (izolovaný bilirubin ≥1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
   • ALT ≤ 2,5 X ULN. Renální
   • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; vypočítané pomocí vzorce Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Skvrnitá moč (poměr albumin/kreatinin) <500 mg/g (56 mg/mmol) NEBO
   • Měrka moči: Negativní stopa; pokud je ≥1+ vhodný pouze v případě, že je potvrzeno <500 mg/g [56 mg/mmol] poměrem albumin/kreatinin (bodová moč z prvního vyprázdnění).

7. Účastnice: užívání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií:

   Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   • Není ženou v plodném věku (WOCBP) NEBO
   • Je WOCBP a používá dvě metody spolehlivé kontroly porodnosti (jedna metoda, která je vysoce účinná a jedna další účinná [bariérová] metoda), začínající 4 týdny před zahájením léčby lenalidomidem, během léčby, během přerušení dávkování a pokračující 4 týdny po přerušení léčby lenalidomidem. Poté musí účastníci WOCBP používat jednu metodu spolehlivé antikoncepce, která je vysoce účinná po další 3 měsíce po vysazení belantamabu mafodotinu. WOCBP musí také souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) za účelem reprodukce během léčby, během přerušení podávání a po dobu 28 dnů po poslední dávce lenalidomidu nebo 4 měsíce po ukončení léčby belantamab mafodotinem, podle toho, co je delší. Pokyny ohledně antikoncepce naleznete v příloze 2.

   WOCBP musí mít před zahájením léčby dva negativní těhotenské testy. První test by měl být proveden do 10-14 dnů a druhý test do 24 hodin před zahájením léčby lenalidomidem.

   Účastnice by neměla dostávat lenalidomid, dokud zkoušející neověří, že výsledky těchto těhotenských testů jsou negativní. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní intervence. Zkoušející je odpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s téměř nezjištěným těhotenstvím.

   WOCBP je žena, která:

   • v určitém okamžiku dosáhla menarché
   • neprodělala hysterektomii ani oboustrannou ooforektomii nebo
   • nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

8. Muži účastníci: používání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií:

   Mužští účastníci jsou způsobilí k účasti, pokud během období intervence a do 28 dnů po poslední dávce lenalidomidu nebo 6 měsíců po poslední dávce belantamabu mafodotinu, podle toho, co je delší, budou souhlasit s následujícím, aby bylo možné odstranit jakékoli změněné spermie.

   • Zdržet se darování spermatu

   PLUS buď:

   • Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem, NEBO
   • Musíte souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry, jak je popsáno níže:

   Souhlasíte s používáním mužského kondomu, i když podstoupili úspěšnou vazektomii, a partnerka s použitím další vysoce účinné antikoncepční metody s mírou selhání <1 % ročně, jako při pohlavním styku se ženou v plodném věku (včetně březí samice).

9. Účastníci musí být schopni porozumět postupům studie a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

-

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. Předchozí systémová léčba mnohočetného myelomu neboli SMM.

   • POZNÁMKA 1: Je povolena nouzová léčba steroidy (definované jako ne více než 40 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu denně po dobu maximálně 4 dnů (tj. celkem 160 mg).
   • POZNÁMKA 2: Fokální paliativní záření je povoleno před zařazením do studie za předpokladu, že k němu došlo alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku, že se účastník zotavil z toxicit souvisejících s radiací a že účastník nevyžadoval podávání kortikosteroidů ( po delší dobu, než je uvedeno v POZNÁMKA 1 výše) pro nežádoucí jevy vyvolané zářením
2. Účastník je způsobilý pro vysokodávkovou chemoterapii s ASCT, jak je určeno skóre křehkosti 0 podle IMWG indexu křehkosti (1).
3. Periferní neuropatie nebo neuropatická bolest 2. nebo vyššího stupně, jak je definováno v NCI CTCAE verze 5.
4. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
5. Přítomnost aktivního stavu ledvin (infekce, nutnost dialýzy nebo jakýkoli jiný významný stav, který by mohl ovlivnit bezpečnost účastníka). Účastníci s izolovanou proteinurií v důsledku MM jsou způsobilí, pokud splňují ostatní kritéria pro zařazení.
6. Jakékoli vážné a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrické poruchy nebo jiné stavy (včetně laboratorních abnormalit), které by mohly narušit bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
7. Důkaz aktivního slizničního nebo vnitřního krvácení nekontrolovaného lokální terapií a nevysvětlitelného reverzibilní koagulopatií.
8. Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů nebo jinak stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího).

9. Účastníci s předchozími nebo souběžnými malignitami jinými než mnohočetný myelom jsou vyloučeni. Výjimkou je chirurgicky léčený karcinom děložního čípku in situ, nebo jakýkoli jiný zhoubný nádor, který je považován za lékařsky stabilní po dobu minimálně 2 let. Účastník nesmí dostávat jinou aktivní terapii než hormonální léčbu tohoto onemocnění.

   o Poznámka: Účastníci s kurativním onemocněním nemelanomové rakoviny kůže jsou povoleni bez 2letého omezení.

10. Důkazy o kardiovaskulárním riziku včetně některého z následujících:

    • Důkazy o současných klinicky významných neléčených arytmiích, včetně klinicky významných abnormalit EKG, atrioventrikulární (AV) blokády druhého stupně (Mobitz typ II) nebo třetího stupně.
    • Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu do 3 měsíců od screeningu.
11. Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (příloha 3).
12. Nekontrolovaná hypertenze.
13. Aktivní infekce vyžadující léčbu.

14. Známá infekce HIV, pokud účastník nesplňuje všechna následující kritéria:

    • Zavedená antiretrovirová terapie (ART) po dobu alespoň 4 týdnů a virová zátěž HIV < 400 kopií/ml.
    • Počet CD4+ T-buněk (CD4+) ≥350 buněk/ul.
    • Žádná historie oportunních infekcí definujících AIDS za posledních 12 měsíců. o Poznámka: Je třeba vzít v úvahu ART a profylaktická antimikrobiální látky, které mohou mít interakci lék:lék a/nebo překrývající se toxicitu s belantamab mafodotinem nebo jinými kombinovanými produkty podle potřeby (viz část 7.2, Lékové interakce).

15. Být séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]).

    • Poznámka 1: Účastníci s vyřešenou infekcí (tj. účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [antiHBc] nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [antiHBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.
    • Poznámka 2: přítomnost antiHBs indikující předchozí očkování nepředstavuje vylučovací kritérium.

16. Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C nebo pozitivní výsledek testu RNA na hepatitidu C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby, pokud účastník nesplní následující kritéria:

    • RNA test negativní
    • Vyžaduje se úspěšná antivirová léčba (obvykle 8 týdnů), po níž následuje negativní test HCV RNA po vymývací periodě minimálně 4 týdny.

17. Současné onemocnění epitelu rohovky kromě mírné tečkovité keratopatie.

    o Poznámka: Účastníci s mírnou tečkovitou keratopatií jsou povoleni.

18. Nesnášenlivost nebo kontraindikace antivirové profylaxe.
19. Není schopen tolerovat antitrombotickou profylaxi.
20. AL amyloidóza (amyloidóza lehkého řetězce), aktivní POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální plazmatická proliferativní porucha, kožní změny) nebo aktivní plazmatická leukémie v době screeningu.
21. Vykazuje klinické příznaky nebo má známou anamnézu postižení meningeálního nebo centrálního nervového systému mnohočetným myelomem.
22. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkratická reakce na léky chemicky příbuzné s belantamab mafodotinem nebo kteroukoli ze složek studijní léčby.
23. Použití hodnoceného léku během 14 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
24. Plazmaferéza do 7 dnů před první dávkou studovaného léku.