Blmf, леналидомид и дексаметазон у пациентов, не имеющих права на трансплантацию, с впервые диагностированной множественной миеломой (BelaRd)

Критерии включения:

1. Участник не моложе 18 лет

2. Моноклональные плазматические клетки в костном мозге ≥10% или наличие подтвержденной биопсией плазмоцитомы и документированной множественной миеломы, удовлетворяющей хотя бы одному из критериев кальция, почек, анемии, костей (CRAB) или биомаркеров критериев злокачественности:

   Критерии КРАБ:

   я. Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы (ВГН) или >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл).

   ii. Почечная недостаточность: клиренс креатинина <40 мл/мин или креатинин сыворотки >177 мкмоль/л (>2 мг/дл).

   iii. Анемия: гемоглобин >2 г/дл ниже нижней границы нормы или гемоглобин <10 г/дл.

   iv. Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений на рентгенографии скелета, КТ или ПЭТ-КТ.

   Биомаркеры злокачественности:

   1. Процент клональных плазматических клеток костного мозга ≥60%.
   2. Вовлеченные: соотношение незадействованных FLC в сыворотке ≥100.
   3. >1 очаговое поражение при магнитно-резонансной томографии (МРТ).

3. Должен иметься хотя бы ОДИН аспект измеримого заболевания, определяемый как один из следующих:

   • Экскреция М-белка с мочой ≥200 мг/24 часа (≥0,2 г/24 часа) или
   • Концентрация М-белка в сыворотке ≥0,5 г/дл (≥5,0 г/л) или
   • Анализ свободных легких цепей в сыворотке (FLC): уровень FLC ≥10 мг/дл (≥100 мг/л) и аномальное соотношение свободных легких цепей в сыворотке (<0,26 или >1,65).
4. Не является кандидатом на высокодозную химиотерапию с ASCT из-за наличия серьезных сопутствующих заболеваний, таких как дисфункция сердца, легких или других основных органов, которые могут оказать негативное влияние на переносимость высоких доз химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток, по мнению следователя. Причины непригодности к трансплантации будут указаны в регистрационных формах (CRF).
5. Статус ECOG 0-2 (см. Приложение 1).

6. Адекватная функция систем органов, определяемая приведенными ниже лабораторными исследованиями. Гематологический

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5 х 109/л; Использование GCSF НЕ допускается для достижения этого уровня.
   • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл; переливание разрешено.
   • Количество тромбоцитов ≥ 50 x 109/л, если костный мозг >50% вовлечен в миелому. В противном случае ≥75 x 109/л; переливаниям НЕЛЬЗЯ достигать этого уровня.

   Печеночный

   • Общий билирубин <1,5xВГН (выделенный билирубин ≥1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован и прямой билирубин <35%).
   • АЛТ ≤ 2,5 X ВГН. Реналь
   • рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2; рассчитывается с использованием формулы модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD).
   • Пятнистая моча (соотношение альбумин/креатинин) <500 мг/г (56 мг/ммоль) ИЛИ
   • Измерительный щуп для мочи: Отрицательный след; если ≥1+ соответствует критериям, только если подтверждено <500 мг/г [56 мг/ммоль] по соотношению альбумин/креатинин (капельная моча после первого мочеиспускания).

7. Женщины-участницы: использование противозачаточных средств должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований:

   Участница женского пола имеет право на участие, если она не беременна и не кормит грудью, и при этом применяется хотя бы одно из следующих условий:

   • Не является женщиной детородного потенциала (WOCBP) ИЛИ
   • Является ли WOCBP и использует два метода надежного контроля над рождаемостью (один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный [барьерный] метод), начиная за 4 недели до начала лечения леналидомидом, во время терапии, во время перерывов в дозе и продолжая в течение 4 недель после Прекращение лечения леналидомидом. После этого участники WOCBP должны использовать один метод надежного контроля над рождаемостью, который является высокоэффективным, в течение следующих 3 месяцев после прекращения приема белантамаба мафодотина. WOCBP также должна дать согласие не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) с целью воспроизводства во время лечения, во время перерывов в приеме дозы и в течение 28 дней после приема последней дозы леналидомида или 4 месяцев после прекращения лечения белантамабом мафодотином, в зависимости от того, какой из этих сроков продлится дольше. Рекомендации по контрацепции см. в Приложении 2.

   Перед началом терапии женщина WOCBP должна иметь два отрицательных теста на беременность. Первый тест следует провести в течение 10–14 дней, а второй тест — в течение 24 часов до начала терапии леналидомидом.

   Участник не должен получать леналидомид до тех пор, пока исследователь не подтвердит, что результаты этих тестов на беременность отрицательны. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции в отношении первой дозы исследуемого вмешательства. Исследователь несет ответственность за изучение истории болезни, менструального цикла и недавней сексуальной активности, чтобы снизить риск включения в исследование женщины с практически невыявленной беременностью.

   WOCBP – это женщина, которая:

   • достиг менархе в какой-то момент времени
   • не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или
   • у вас не было естественной постменопаузы (аменорея после лечения рака не исключает возможности деторождения) в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

8. Участники мужского пола: использование противозачаточных средств должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований:

   Участники мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются со следующими условиями в течение периода вмешательства и в течение 28 дней после приема последней дозы леналидомида или 6 месяцев после приема последней дозы белантамаба мафодотина, в зависимости от того, что дольше, чтобы обеспечить удаление любых измененных сперматозоидов.

   • Воздержитесь от сдачи спермы.

   ПЛЮС либо:

   • Воздерживаться от гетеросексуальных контактов как своего предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаться воздерживаться, ИЛИ
   • Должен согласиться использовать контрацепцию/барьер, как описано ниже:

   Согласитесь использовать мужской презерватив, даже если он перенес успешную вазэктомию, а партнерша - использовать дополнительный высокоэффективный метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год, как при половом акте с женщиной детородного потенциала (в т.ч. беременные женщины).

9. Участники должны быть в состоянии понять процедуры исследования и согласиться на участие в исследовании, предоставив письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

-

Участники исключаются из исследования, если применим какой-либо из следующих критериев:

1. Предварительная системная терапия множественной миеломы или СММ.

   • ПРИМЕЧАНИЕ 1: Разрешен экстренный курс стероидов (определяемый как не более 40 мг дексаметазона или его эквивалента в день в течение максимум 4 дней (то есть всего 160 мг).
   • ПРИМЕЧАНИЕ 2. Фокальное паллиативное облучение разрешено до включения в исследование при условии, что оно произошло по крайней мере за 2 недели до приема первой дозы исследуемого препарата, что участник выздоровел от токсичности, связанной с радиацией, и что участнику не требовалось введение кортикостероидов ( в течение более длительного периода, чем указано в примечании 1 выше) для радиационно-индуцированных нежелательных явлений
2. Участник имеет право на химиотерапию в высоких дозах с помощью ASCT, что определяется оценкой слабости 0 по индексу слабости IMWG (1).
3. Периферическая невропатия или нейропатическая боль 2 степени или выше по определению NCI CTCAE версии 5.
4. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
5. Наличие активного заболевания почек (инфекция, потребность в диализе или любое другое существенное состояние, которое может повлиять на безопасность участника). Участники с изолированной протеинурией, вызванной ММ, имеют право на участие при условии, что они соответствуют другим критериям включения.
6. Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое расстройство или другие состояния (включая лабораторные отклонения), которые могут помешать безопасности участника, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
7. Признаки активного кровотечения слизистой оболочки или внутреннего кровотечения, неконтролируемого местной терапией и не объясняемого обратимой коагулопатией.
8. Текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре или иного стабильного хронического заболевания печени по оценке исследователя).

9. Исключаются участники с предыдущими или сопутствующими злокачественными новообразованиями, кроме множественной миеломы. Исключение составляют хирургически вылеченная карцинома шейки матки in situ или любое другое злокачественное новообразование, которое считается стабильным с медицинской точки зрения в течение как минимум 2 лет. Участник не должен получать активную терапию, кроме гормональной терапии этого заболевания.

   o Примечание. Участники с немеланомным раком кожи, подвергшимся лечению, допускаются без двухлетнего ограничения.

10. Доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

    • Признаки текущих клинически значимых нелеченых аритмий, включая клинически значимые отклонения ЭКГ, атриовентрикулярную (АВ) блокаду второй степени (тип Мобитца II) или третьей степени.
    • Инфаркт миокарда в анамнезе, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарная ангиопластика или стентирование или шунтирование в течение 3 месяцев после скрининга.
11. Сердечная недостаточность III или IV класса по классификации функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (Приложение 3).
12. Неконтролируемая гипертония.
13. Активная инфекция, требующая лечения.

14. Известная ВИЧ-инфекция, если только участник не соответствует всем следующим критериям:

    • Установлена ​​антиретровирусная терапия (АРТ) в течение как минимум 4 недель и вирусная нагрузка ВИЧ <400 копий/мл.
    • Количество CD4+ Т-клеток (CD4+) составляет ≥350 клеток/мкл.
    • Отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев. o Примечание: необходимо уделить внимание АРТ и профилактическим противомикробным препаратам, которые могут иметь лекарственное взаимодействие и/или токсичность, перекрывающуюся с белантамабом мафодотином или другими комбинированными препаратами, в зависимости от ситуации (см. раздел 7.2, «Взаимодействие с лекарственными средствами»).

15. Быть серопозитивным к гепатиту В (определяется по положительному результату теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]).

    • Примечание 1. Участники с разрешившейся инфекцией (т. е. участники с положительным результатом на антитела к коровому антигену гепатита B [antiHBc] или антитела к поверхностному антигену гепатита B [antiHBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Те, у кого ПЦР-положительный результат, будут исключены.
    • Примечание 2: наличие антиHB, указывающих на предыдущую вакцинацию, не является критерием исключения.

16. Положительный результат теста на антитела к гепатиту С или положительный результат теста на РНК гепатита С при скрининге или в течение 3 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата, если только участник не может соответствовать следующим критериям:

    • Тест на РНК отрицательный
    • Требуется успешное противовирусное лечение (обычно продолжительностью 8 недель) с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС после периода отмывания, продолжающегося не менее 4 недель.

17. Текущее заболевание эпителия роговицы, за исключением легкой точечной кератопатии.

    o Примечание. Допускаются участники с легкой точечной кератопатией.

18. Непереносимость или противопоказания к противовирусной профилактике.
19. Непереносимость антитромботической профилактики.
20. AL-амилоидоз (амилоидоз легких цепей), активный синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональное пролиферативное заболевание плазмы, изменения кожи) или активный плазмоклеточный лейкоз на момент скрининга.
21. Имеются клинические признаки или имеется известный анамнез поражения мозговых оболочек или центральной нервной системы множественной миеломой.
22. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного типа или идиосинкразическая реакция на препараты, химически связанные с белантамабом мафодотином или любым из компонентов исследуемого лечения.
23. Использование исследуемого препарата в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы исследуемого препарата.
24. Плазмаферез в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.