Blmf, lenalidomide en dexamethason bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (BelaRd)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemer minimaal 18 jaar oud

2. Monoklonale plasmacellen in het beenmerg ≥10% of aanwezigheid van een door biopsie bewezen plasmacytoom en gedocumenteerd multipel myeloom dat voldoet aan ten minste één van de calcium-, nier-, anemie-, bot- (CRAB) criteria of biomarkers voor maligniteitscriteria:

   CRAB-criteria:

   i. Hypercalciëmie: serumcalcium >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) of >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).

   ii. Nierinsufficiëntie: creatinineklaring <40 ml/min of serumcreatinine >177 μmol/l (>2 mg/dl).

   iii. Bloedarmoede: hemoglobine >2 g/dl onder de ondergrens van normaal of hemoglobine <10 g/dl.

   iv. Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, CT of PET-CT.

   Biomarkers van maligniteit:

   1. Klonaal beenmergplasmacelpercentage ≥60%.
   2. Betrokken: niet-betrokken serum-FLC-ratio ≥100.
   3. >1 focale laesie bij onderzoeken met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).

3. Moet ten minste EEN aspect van meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als een van de volgende:

   • Urine M-eiwituitscheiding ≥200 mg/24 uur (≥0,2g/24 uur), of
   • Serum M-eiwitconcentratie ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l), of
   • Serumvrije lichte keten (FLC)-test: betrokken FLC-niveau ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) en een abnormale serumvrije lichte-ketenverhouding (<0,26 of >1,65).
4. Geen kandidaat voor hoge dosis chemotherapie met ASCT vanwege de aanwezigheid van significante comorbiditeit(en), zoals hart-, long- of andere belangrijke orgaanstoornissen die waarschijnlijk een negatief effect zullen hebben op de verdraagbaarheid van hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie, zoals beoordeeld door de onderzoeker. De reden(en) voor het niet in aanmerking komen voor een transplantatie worden verzameld in de casusrapportformulieren (CRF's).
5. ECOG-status van 0-2 (zie bijlage 1).

6. Adequate orgaansysteemfunctie zoals gedefinieerd door de onderstaande laboratoriumbeoordelingen. Hematologisch

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l; GCSF-gebruik mag dit niveau NIET bereiken.
   • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl; transfusies zijn toegestaan.
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 50 x 109/l als beenmerg >50% betrokken is bij myeloom. Anders ≥75 x 109/l; transfusies mogen dit niveau NIET bereiken.

   Lever

   • Totaal bilirubine ≤1,5x ULN (geïsoleerd bilirubine ≥1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
   • ALT ≤ 2,5 x ULN. Nier
   • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; berekend met behulp van de formule Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Spot-urine (albumine/creatinine-verhouding) <500 mg/g (56 mg/mmol) OF
   • Urinepeilstok: negatief spoor; indien ≥1+ komt alleen in aanmerking indien bevestigd <500 mg/g [56 mg/mmol] op basis van de albumine/creatinine-ratio (spoturine vanaf de eerste urinelozing).

7. Vrouwelijke deelnemers: het gebruik van anticonceptie moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken:

   Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft en er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   • Is geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) OF
   • Is een WOCBP en gebruikt twee methoden voor betrouwbare anticonceptie (één methode die zeer effectief is en één extra effectieve [barrière]methode), beginnend 4 weken vóór aanvang van de behandeling met lenalidomide, tijdens de behandeling, tijdens dosisonderbrekingen en voortgezet gedurende 4 weken daarna stopzetting van de behandeling met lenalidomide. Daarna moeten WOCBP-deelnemers één methode van betrouwbare anticonceptie gebruiken die zeer effectief is gedurende nog eens 3 maanden na stopzetting van belantamab mafodotin. De WOCBP moet er ook mee instemmen geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren met het oog op reproductie tijdens de behandeling, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 28 dagen na de laatste dosis lenalidomide of 4 maanden na stopzetting van de behandeling met belantamab mafodotin, afhankelijk van wat het langst is. Voor anticonceptierichtlijnen verwijzen wij u naar bijlage 2.

   Een WOCBP moet twee negatieve zwangerschapstests ondergaan voordat de behandeling wordt gestart. De eerste test moet binnen 10-14 dagen worden uitgevoerd en de tweede test binnen 24 uur vóór aanvang van de behandeling met lenalidomide.

   De deelnemer mag geen lenalidomide krijgen totdat de onderzoeker heeft geverifieerd dat de resultaten van deze zwangerschapstests negatief zijn. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode beoordelen in relatie tot de eerste dosis onderzoeksinterventie. De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische geschiedenis, de menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico te verkleinen dat een vrouw wordt opgenomen met een vrijwel onopgemerkte zwangerschap.

   WOCBP is een vrouw die:

   • heeft op een bepaald moment de menarche bereikt
   • geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of
   • niet van nature postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (dat wil zeggen op enig moment menstruatie heeft gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden).

8. Mannelijke deelnemers: het gebruik van anticonceptie moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken:

   Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als zij akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en tot 28 dagen na de laatste dosis lenalidomide of 6 maanden na de laatste dosis belantamab mafodotin, afhankelijk van wat het langst is, om eventuele veranderde spermacellen te kunnen verwijderen.

   • Onthoud u van het doneren van sperma

   PLUS ofwel:

   • Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudend) en ermee instemmen onthouding te blijven, OF
   • Moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie/barrière zoals hieronder beschreven:

   Ga ermee akkoord een mannelijk condoom te gebruiken, zelfs als zij een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, en de vrouwelijke partner om een ​​aanvullende, zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar, net zoals bij geslachtsgemeenschap met een vrouw die zwanger kan worden (inclusief zwangere vrouwtjes).

9. Deelnemers moeten de onderzoeksprocedures kunnen begrijpen en akkoord gaan met deelname aan het onderzoek door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

-

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Eerdere systemische therapie voor multipel myeloom, of SMM.

   • OPMERKING 1: Een spoedkuur met steroïden (gedefinieerd als niet meer dan 40 mg dexamethason, of equivalent per dag gedurende maximaal 4 dagen (dat wil zeggen in totaal 160 mg) is toegestaan.
   • OPMERKING 2: Focale palliatieve bestraling is toegestaan ​​voorafgaand aan inschrijving, op voorwaarde dat deze ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel plaatsvond, dat de deelnemer hersteld is van stralingsgerelateerde toxiciteiten en dat de deelnemer geen toediening van corticosteroïden nodig had ( gedurende een langere periode dan gespecificeerd in OPMERKING 1 hierboven) voor door straling geïnduceerde bijwerkingen
2. De deelnemer komt in aanmerking voor hoge dosis chemotherapie met ASCT, zoals bepaald door een kwetsbaarheidsscore van 0 zoals beoordeeld door de IMWG-frailty-index (1).
3. Perifere neuropathie of neuropathische pijn graad 2 of hoger, zoals gedefinieerd door de NCI CTCAE versie 5.
4. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Aanwezigheid van een actieve nieraandoening (infectie, noodzaak voor dialyse of een andere significante aandoening die de veiligheid van de deelnemer zou kunnen beïnvloeden). Deelnemers met geïsoleerde proteïnurie als gevolg van MM komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan de andere inclusiecriteria voldoen.
6. Elke ernstige en/of onstabiele, reeds bestaande medische, psychiatrische stoornis of andere aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van de onderzoeksprocedures in gevaar zou kunnen brengen.
7. Bewijs van actieve slijmvlies- of inwendige bloedingen die niet onder controle zijn door lokale therapie en niet kunnen worden verklaard door reversibele coagulopathie.
8. Huidige actieve lever- of galziekte (behalve het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen, of een andere stabiele chronische leverziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker).

9. Deelnemers met eerdere of gelijktijdige maligniteiten anders dan multipel myeloom zijn uitgesloten. Uitzonderingen zijn chirurgisch behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ, of elke andere maligniteit die als medisch stabiel wordt beschouwd gedurende ten minste 2 jaar. De deelnemer mag voor deze ziekte geen actieve therapie krijgen, anders dan hormonale therapie.

   o Let op: Deelnemers met curatief behandelde niet-melanome huidkanker worden toegelaten zonder beperking van 2 jaar.

10. Bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

    • Bewijs van huidige klinisch significante onbehandelde aritmieën, waaronder klinisch significante ECG-afwijkingen, tweedegraads (Mobitz Type II) of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.
    • Voorgeschiedenis van een myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypass-transplantatie binnen 3 maanden na screening.
11. Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (bijlage 3).
12. Ongecontroleerde hypertensie.
13. Actieve infectie die behandeling vereist.

14. Bekende HIV-infectie, tenzij de deelnemer aan alle volgende criteria kan voldoen:

    • Bestaande antiretrovirale therapie (ART) gedurende ten minste 4 weken en HIV-virale belasting <400 kopieën/ml.
    • CD4+ T-cellen (CD4+) tellen ≥350 cellen/uL.
    • Geen geschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infecties in de afgelopen twaalf maanden. o Opmerking: er moet rekening worden gehouden met ART en profylactische antimicrobiële middelen die mogelijk een geneesmiddelinteractie en/of overlappende toxiciteiten hebben met belantamab mafodotin of andere combinatieproducten, indien relevant (zie rubriek 7.2, Geneesmiddelinteracties)

15. Seropositief zijn voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]).

    • Opmerking 1: Deelnemers met een opgeloste infectie (d.w.z. deelnemers die positief zijn voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [antiHBc] of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen [antiHBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymerasekettingreactie (PCR). Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
    • Opmerking 2: de aanwezigheid van anti-HBs die wijst op een eerdere vaccinatie vormt geen uitsluitingscriterium.

16. Positief resultaat van de hepatitis C-antilichaamtest of positief hepatitis C RNA-testresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, tenzij de deelnemer aan de volgende criteria kan voldoen:

    • RNA-test negatief
    • Een succesvolle antivirale behandeling (doorgaans 8 weken) is vereist, gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test na een wash-outperiode van minimaal 4 weken.

17. Huidige epitheelziekte van het hoornvlies, met uitzondering van milde punctata-keratopathie.

    o Let op: Deelnemers met milde punctata keratopathie zijn toegestaan.

18. Intolerantie of contra-indicaties voor antivirale profylaxe.
19. Kan antitrombotische profylaxe niet verdragen.
20. AL-amyloïdose (lichte keten amyloïdose), actief POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale plasmaproliferatieve stoornis, huidveranderingen) of actieve plasmacelleukemie op het moment van screening.
21. Vertoont klinische symptomen van of heeft een bekende voorgeschiedenis van betrokkenheid van het meningeale of centrale zenuwstelsel door multipel myeloom.
22. Bekende onmiddellijke of uitgestelde overgevoeligheidsreactie of idiosyncratische reactie op geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan belantamab mafodotin, of op één van de componenten van de onderzoeksbehandeling.
23. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden (welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
24. Plasmaferese binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.