Mesoteliinispesifiset T-solut (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) metastaattisen haiman kanavan adenokarsinooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Haiman duktaalisen adenokarsinooman kudosvahvistus ja mesoteliinin (MSLN) ilmentyminen: Osallistujilla on oltava metastaattinen sairaus. Diagnoosi on vahvistettava tai se on suoritettu Fred Hutchinson Cancer Research Centerin (Fred Hutch) / Washingtonin yliopiston (UW) arkiston, alkuperäisen tai myöhemmän biopsian tai muun patologisen materiaalin sisäisen patologian tarkastelun avulla. Peruskudos värjätään immunohistokemialla (IHC) MSLN:n ilmentymisen varmistamiseksi
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteereillä, jossa on vähintään kaksi vauriota: Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva metastaattinen sairaus. Lähtötilanteen kuvantaminen (esimerkiksi diagnostinen tietokonetomografia [CT] rinnasta/vatsasta/lantiosta) on hankittava 28 päivän kuluessa ennen ensimmäisen suunnitellun FHMSLN-TCR-infuusion aloittamista. Magneettiresonanssikuvaus (MRI) voidaan korvata TT:llä potilailla, jotka eivät pysty saamaan TT-kontrastia
• Aikaisempi kemoterapiahoito: Potilaita on saatettu aiemmin hoitaa vähintään yhdellä systeemisellä hoidolla metastaattisen taudin vuoksi
• Ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) tyyppi HLA-A*02:01: Osallistujien on oltava HLA-A*02:01, jotta infusoidut siirtogeeniset T-solut tunnistavat kasvaimessaan olevat antigeeni-major histocompatibility complex (MHC) -kompleksit. HLA-tyypitys tulee määrittää molekyylitason avulla kliinisessä laboratoriossa, jolla on lupa HLA-tyypitykseen
• Odotettavissa olevan elinajan on oltava > 3 kuukautta kokeiluvaiheessa
• 18 vuotta tai vanhempi
• Pystyy ymmärtämään ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Kasvainkudos, jolle voidaan tehdä turvallinen biopsia ja koehenkilö, joka on valmis ottamaan sarjakasvaimen biopsiat lähtötilanteessa (ennen ensimmäistä T-soluinfuusiota), 3 viikkoa (ennen toista T-soluinfuusiota) ja 8 viikkoa +/- 1 viikko ensimmäisen T-solun jälkeen infuusio (noin 2 viikkoa +/- 1 viikko 3. infuusion jälkeen), jos se on turvallista ja mahdollista: Jos koepalaa varten ei ole saatavilla kasvainkudosta, potilaiden osallistumista harkitaan silti tutkijan harkinnan mukaan. Vastaavasti, jos tutkija toteaa, että biopsiaa ei voida tehdä turvallisesti kliinisistä syistä, biopsiat voidaan peruuttaa tai ajoittaa uudelleen
• Osallistujien on oltava vähintään 3 viikkoa edellisestä metastaattisen taudin systeemisestä hoidosta: Vähintään 3 viikkoa on kulunut kaikista seuraavista: immunoterapia (esim. T-soluinfuusiot, immunomodulaattorit, interleukiinit, rokotteet), pienimolekyylinen tai kemoterapia syövän hoidosta, muusta tutkivia tekijöitä. Säteilylle ei ole huuhtoutumisjaksoa, kunhan säteilytetty leesio ei ole leesio, jota arvioidaan protokollan RECIST-mittauksille. Bisfosfonaatit ovat sallittuja, mutta samanaikainen hoito RANK-ligandin estäjillä (eli denosumabilla) ei ole sallittu 8 viikon kuluessa hoidosta
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) > 60 ml/min
• Kokonaisbilirubiini (bili) = < 1,5 X ULN. Potilaat, joilla epäillään Gilbertin oireyhtymää, voidaan ottaa mukaan, jos kokonaissappi > 3 mg/dl, mutta ei muita todisteita maksan toimintahäiriöstä
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 5 x ULN
• =< asteen 1 hengenahdistus ja happisaturaatio (SaO2) >= 92 % ympäröivästä ilmasta. Jos keuhkojen toimintakokeet (PFT) tehdään hoitavan lääkärin kliinisen arvion perusteella, potilaat, joilla on pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEVI) >= 50 % ennustetusta ja hiilimonoksididiffundointikykytesti (DLCO) (korjattu) > = 40 % ennustetuista on tukikelpoisia
• Yli 60-vuotiaille potilaille on tehtävä vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) arviointi vuoden sisällä ennen tutkimushoitoa. LVEF voidaan määrittää sydämen kaikukuvauksella tai MUGA-skannauksella, ja vasemman ejektiofraktion on oltava >= 35 %. Muiden potilaiden sydämen arviointi on hoitavan lääkärin harkinnan mukaan
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500 solua/mm^3
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka määritellään niille, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia vähintään 1 vuoteen
• Hedelmällisten mies- ja naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ennen FH-TCR-TMSLN-infuusiota, sen aikana ja vähintään 4 kuukautta sen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• HLA B*1302:n ilmentyminen: Osallistujat suljetaan pois tämän alleelin alloreaktiivisuuden riskin vuoksi
• Raskaus tai imetys
• Aktiivinen autoimmuunisairaus: Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa, eivät kuulu tähän. Tapauskohtaiset poikkeukset ovat mahdollisia päätutkijan (PI) luvalla.
• Aiempi kiinteä elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto
• Kortikosteroidihoito annoksilla, jotka vastaavat > 0,5 mg/kg prednisonia päivässä
• Muiden tutkittavien syöpälääkkeiden samanaikainen käyttö
• Aktiivinen hallitsematon infektio: Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset osallistujat, jotka saavat erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART), joiden CD4-määrä on > 500 solua/mm^3, katsotaan hallituiksi, samoin kuin henkilöt, joilla on ollut hepatiitti C ja jotka ovat saaneet antiviraalisen hoidon onnistuneesti päätökseen. joilla on havaitsematon viruskuorma, ja hepatiitti B:tä sairastavat, joiden hepatiitti on hyvin hallinnassa lääkkeillä
• Hallitsematon samanaikainen sairaus: Osallistujilla ei saa olla hallitsematonta tai samanaikaista sairautta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista
• Hoitamattomat aivometastaasit: Osallistujat, joilla on pieniä oireettomia aivoetäpesäkkeitä (< 1 cm) tai aivoetäpesäkkeitä, jotka on aiemmin hoidettu ja hallittu leikkauksella tai sädehoidolla, otetaan mukaan päätutkijan harkinnan mukaan, kunhan kaikki muut kelpoisuusehdot täyttyvät.
• Aktiivinen hoito aiemman immuunijärjestelmään liittyvän haittatapahtuman yhteydessä mille tahansa immunoterapialle: Osallistujat, jotka saavat jatkuvaa hoitoa aikaisempien vakavien immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien vuoksi, suljetaan pois, lukuun ottamatta hormonilisää tai kortikosteroidihoitoa, joka vastaa enintään 0,5 mg/kg prednisonia päivässä, ellei toisin ole PI:n hyväksymä
• Merkittävä taustalla oleva neurologinen sairaus: Tutkimukseen osallistuvilla ei saa olla merkittävää aktiivista neurologista taustalla olevaa sairautta, ellei PI ole hyväksynyt sitä. Diabetekseen tai aikaisempaan kemoterapiaan liittyvä neuropatia hyväksytään
• Muu lääketieteellinen, sosiaalinen tai psykiatrinen tekijä, joka häiritsee lääketieteellistä soveltuvuutta ja/tai kykyä noudattaa tutkimusta PI:n määrittämänä