Mezotelin-specifikus T-sejtek (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) a metasztatikus hasnyálmirigy duktális adenokarcinóma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A hasnyálmirigy ductalis adenokarcinóma szöveti megerősítése és a mezotelin (MSLN) expressziója: A résztvevőknek metasztatikus betegségben kell szenvedniük. A diagnózis megerősítését a Fred Hutchinson Rákkutató Központ (Fred Hutch)/Washingtoni Egyetem (UW) archívumának, kezdeti vagy későbbi biopsziájának vagy más kóros anyagának belső patológiai vizsgálatával kell megerősíteni. A kiindulási szövetet immunhisztokémiával (IHC) festjük meg az MSLN expresszió megerősítésére
• A RECIST 1.1 kritérium szerint mérhető betegség legalább két lézióval: A résztvevőknek mérhető áttétes betegségben kell szenvedniük. Az első tervezett FHMSLN-TCR infúzió megkezdése előtt 28 napon belül kiindulási képalkotást (például diagnosztikai komputertomográfia [CT] mellkas/has/medence) kell elvégezni. Mágneses rezonancia képalkotás (MRI) helyettesíthető a CT-vel olyan betegeknél, akik nem képesek CT kontrasztra
• Korábbi kemoterápiás kezelés: Előfordulhat, hogy a betegek korábban legalább egy szisztémás kezelésben részesültek metasztatikus betegség miatt
• Humán leukocita antigén (HLA) típusú HLA-A*02:01: A résztvevőknek HLA-A*02:01-nek kell lenniük ahhoz, hogy az infundált transzgenikus T-sejtek felismerjék az antigén-fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) komplexeket a daganatukon. A HLA tipizálást molekuláris megközelítéssel kell meghatározni egy HLA tipizálásra engedéllyel rendelkező klinikai laboratóriumban
• A várható élettartamnak több mint 3 hónapnak kell lennie a próbafelvételkor
• 18 éves vagy idősebb
• Képes megérteni és írásos beleegyező nyilatkozatot adni
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Biztonságos biopsziára alkalmas daganatszövet, és az alany hajlandó sorozatos tumorbiopsziára a kiinduláskor (az első T-sejt-infúziót megelőzően), 3 héttel (a második T-sejt-infúziót megelőzően) és 8 héttel +/- 1 héttel az első T-sejt után infúzió (körülbelül 2 hét +/- 1 héttel a 3. infúzió után), ha biztonságos és megvalósítható: Ha nincs biopsziára hozzáférhető tumorszövet, a vizsgáló döntése alapján továbbra is figyelembe kell venni a betegek részvételét. Hasonlóképpen, ha a vizsgáló megállapítja, hogy a biopszia klinikai okok miatt nem végezhető biztonságosan, a biopsziát törölhetik vagy átüthetik.
• A résztvevőknek legalább 3 héttel kell eltelniük a metasztatikus betegség utolsó szisztémás kezelésétől: Legalább 3 hétnek kell eltelnie bármely: immunterápia (például T-sejt-infúziók, immunmoduláló szerek, interleukinok, vakcinák), ​​kismolekulájú vagy kemoterápiás rákkezelés, egyéb vizsgáló ügynökök. A besugárzásnak nincs kimosási periódusa, mindaddig, amíg a besugárzott lézió nem az a lézió, amelyet a protokollban végzett RECIST mérésekhez értékelnek. A biszfoszfonátok megengedettek, de a RANK-ligandum-gátlókkal (azaz denosumabbal) történő egyidejű kezelés a kezelést követő 8 héten belül nem megengedett
• Szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy a becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) > 60 ml/perc
• Összes bilirubin (bili) = < 1,5 X ULN. Gilbert-szindrómára gyanított betegek is bevonhatók, ha az összes bili > 3 mg/dl, de nincs egyéb májműködési zavarra utaló jel.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) <5x ULN
• =< 1. fokozatú nehézlégzés és oxigénszaturáció (SaO2) >= 92% a környezeti levegőn. Ha a tüdőfunkciós teszteket (PFT) a kezelőorvos klinikai megítélése alapján végzik el, az 1 másodpercen belüli kényszerített kilégzési térfogatú betegek (FEVI) >= az előre jelzett érték 50%-a és a szén-monoxid-diffundáló képesség teszt (DLCO) (korrigált) > = az előre jelzett 40%-a lesz jogosult
• A 60 év feletti betegeknél a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) a vizsgálati kezelést megelőző 1 éven belül el kell végezni. Az LVEF echokardiográfiával vagy MUGA-felvétellel állapítható meg, és a bal oldali ejekciós frakciónak >= 35%-nak kell lennie. A többi beteg szívműködésének értékelése a kezelőorvos döntése alapján történik
• Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500 sejt/mm^3
• Negatív szérum terhességi teszt a felvétel előtt 14 napon belül fogamzóképes korú nőknél, akiket nem műtétileg sterilizáltak, vagy akiknél legalább 1 éve nem volt menstruáció
• A termékeny férfi és nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazására az FH-TCR-TMSLN infúzió előtt, alatt és azt követően legalább 4 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• A HLA B*1302 expressziója: A résztvevők kizárásra kerülnek, mert fennáll az alloreaktivitás veszélye ezzel az alléllel szemben
• Terhesség vagy szoptatás
• Aktív autoimmun betegség: Az immunszuppresszív terápiát igénylő aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek nem tartoznak ide. Eseti mentességek lehetségesek a vizsgálatvezető (PI) jóváhagyásával.
• Korábbi szilárd szervátültetés vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció
• Kortikoszteroid terápia > 0,5 mg/kg prednizon napi egyenértékben
• Egyéb vizsgált rákellenes szerek egyidejű alkalmazása
• Aktív, kontrollálatlan fertőzés: A humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív résztvevői, akik nagy aktivitású antiretrovirális terápiában (HAART) részesültek, CD4-számuk >500 sejt/mm^3, kontrolláltnak tekintendők, csakúgy, mint azok a személyek, akiknek a kórtörténetében hepatitis C szerepel, és sikeresen befejezték az antivirális kezelést. kimutathatatlan vírusterheléssel, és olyan hepatitis B-ben szenvedők, akiknél a hepatitis gyógyszeres kezeléssel jól kontrollált
• Nem kontrollált egyidejű betegség: A résztvevőknek nem lehetnek kontrollálatlan vagy egyidejű betegségei, beleértve, de nem kizárólagosan, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• Kezeletlen agyi áttétek: Kis, tünetmentes agyi metasztázisokkal (< 1 cm) vagy korábban műtéttel vagy sugárterápiával kezelt és kontrollált agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők felvételét a vizsgálatvezető döntése alapján mérlegelik, feltéve, hogy az összes többi alkalmassági feltétel teljesül.
• Aktív kezelés bármilyen immunterápiával szembeni korábbi immunrendszeri nemkívánatos esemény esetén: A korábbi súlyos immunrendszeri nemkívánatos események miatt folyamatban lévő kezelésben részesülő résztvevők kizárásra kerülnek, kivéve a hormonpótlást vagy a napi legfeljebb 0,5 mg/ttkg prednizonnal egyenértékű kortikoszteroid-terápiát, hacsak másképp nem jóváhagyta a PI
• Jelentős neurológiai alapbetegség: A vizsgálatban résztvevőknek nem lehet jelentős aktív neurológiai alapbetegsége, kivéve, ha a PI jóváhagyja. A cukorbetegséggel vagy korábbi kemoterápiával kapcsolatos neuropátia elfogadható
• Egyéb orvosi, szociális vagy pszichiátriai tényező, amely megzavarja az orvosi alkalmasságot és/vagy a vizsgálatnak való megfelelés képességét, a PI meghatározása szerint