Células T específicas de mesotelina (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) para el tratamiento del adenocarcinoma ductal pancreático metastásico

Criterios de inclusión:

• Confirmación de tejido de adenocarcinoma ductal pancreático y expresión de mesotelina (MSLN): los participantes deben tener enfermedad metastásica. La confirmación del diagnóstico debe realizarse o haberse realizado mediante una revisión patológica interna de una biopsia de archivo, inicial o posterior u otro material patológico en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (Fred Hutch)/Universidad de Washington (UW). El tejido de referencia se tiñerá mediante inmunohistoquímica (IHC) para confirmar la expresión de MSLN
• Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 con al menos dos lesiones: los participantes deben tener una enfermedad metastásica medible. Se deben obtener imágenes de referencia (por ejemplo, tomografía computarizada [TC] diagnóstica de tórax/abdomen/pelvis) dentro de los 28 días anteriores al inicio de la primera infusión planificada de FHMSLN-TCR. La resonancia magnética nuclear (RMN) se puede sustituir por TC en pacientes que no pueden tener contraste de TC
• Tratamiento previo con quimioterapia: los pacientes pueden haber sido tratados previamente con al menos una terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica
• Antígeno leucocitario humano (HLA) tipo HLA-A*02:01: los participantes deben ser HLA-A*02:01 para que las células T transgénicas infundidas reconozcan los complejos antígeno-complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en su tumor. La tipificación de HLA debe determinarse a través de un enfoque molecular en un laboratorio clínico con licencia para la tipificación de HLA.
• La esperanza de vida debe ser > 3 meses al ingresar al ensayo
• 18 años o más
• Capaz de comprender y proporcionar un consentimiento informado por escrito
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Tejido tumoral apto para una biopsia segura y sujeto dispuesto a someterse a biopsias tumorales en serie al inicio (antes de la primera infusión de células T), 3 semanas (antes de la segunda infusión de células T) y 8 semanas +/- 1 semana después de la primera infusión de células T infusión (aproximadamente 2 semanas +/- 1 semana semanas después de la 3.ª infusión), si es seguro y factible: si no hay tejido tumoral accesible para la biopsia, se considerará la participación de los pacientes, a criterio del investigador. De manera similar, si un investigador determina que una biopsia no se puede realizar de manera segura por razones clínicas, las biopsias pueden cancelarse o reprogramarse.
• Los participantes deben estar al menos 3 semanas desde el último tratamiento sistémico para la enfermedad metastásica: Deben haber pasado al menos 3 semanas desde cualquier: inmunoterapia (por ejemplo, infusiones de células T, agentes inmunomoduladores, interleucinas, vacunas), tratamiento contra el cáncer con moléculas pequeñas o quimioterapia, otro agentes de investigación. No hay período de lavado para la radiación, siempre que la lesión irradiada no sea la lesión que se está evaluando para las mediciones RECIST en el protocolo. Se permiten los bisfosfonatos, pero no se permite el tratamiento simultáneo con inhibidores del ligando RANK (es decir, denosumab) dentro de las 8 semanas posteriores al tratamiento.
• Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior normal (LSN) o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 60 ml/min
• Bilirrubina total (bili) =< 1,5 X LSN. Los pacientes con sospecha de síndrome de Gilbert pueden incluirse si la bilis total es > 3 mg/dl pero no hay otra evidencia de disfunción hepática.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 5 x LSN
• =< grado 1 de disnea y saturación de oxígeno (SaO2) >= 92% en aire ambiente. Si las pruebas de función pulmonar (PFT) se realizan según el criterio clínico del médico tratante, los pacientes con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEVI) >= 50 % del valor teórico y prueba de capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) (corregida) de > = 40% de los previstos serán elegibles
• Los pacientes >= 60 años de edad deben someterse a una evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) dentro del año anterior al tratamiento del estudio. La FEVI se puede establecer con un ecocardiograma o una exploración de adquisición multigated (MUGA), y la fracción de eyección izquierda debe ser >= 35 %. La evaluación cardíaca para otros pacientes queda a discreción del médico tratante.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 células/ mm^3
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la inscripción para mujeres en edad fértil, definidas como aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruaciones durante al menos 1 año
• Los pacientes fértiles, tanto masculinos como femeninos, deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz antes, durante y durante al menos 4 meses después de la infusión de FH-TCR-TMSLN

Criterio de exclusión:

• Expresión de HLA B*1302: Los participantes serán excluidos debido al riesgo de aloreactividad a este alelo
• Embarazo o lactancia
• Enfermedad autoinmune activa: Se excluyen los pacientes con enfermedad autoinmune activa que requieran terapia inmunosupresora. Las exenciones caso por caso son posibles con la aprobación del investigador principal (PI)
• Trasplante previo de órgano sólido o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
• Terapia con corticosteroides a una dosis equivalente de > 0,5 mg/kg de prednisona por día
• Uso concurrente de otros agentes anticancerígenos en investigación
• Infección activa no controlada: los participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral de gran actividad (HAART) con un recuento de CD4 > 500 células/mm^3 se consideran controlados, al igual que las personas con antecedentes de hepatitis C que han completado con éxito la terapia antiviral. con una carga viral indetectable, y aquellos con hepatitis B que tienen hepatitis bien controlada con medicamentos
• Enfermedad concurrente no controlada: los participantes no pueden tener enfermedades concurrentes o no controladas, incluidas, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Metástasis cerebrales no tratadas: los participantes con metástasis cerebrales asintomáticas pequeñas (< 1 cm) o aquellos con metástasis cerebrales previamente tratadas y controladas con cirugía o radioterapia serán considerados para su inclusión a discreción del investigador principal, siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad.
• Tratamiento activo para eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario previos a cualquier inmunoterapia: los participantes que reciben tratamiento en curso para eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario graves anteriores están excluidos, con la excepción de suplementos hormonales o terapia con corticosteroides en el equivalente de hasta 0,5 mg/kg de prednisona por día, a menos que se indique lo contrario. aprobado por IP
• Enfermedad neurológica subyacente significativa: los participantes del estudio no deben tener una enfermedad neurológica subyacente activa significativa, a menos que lo apruebe PI. La neuropatía relacionada con la diabetes o la quimioterapia previa es aceptable
• Otro factor médico, social o psiquiátrico que interfiere con la idoneidad médica y/o la capacidad para cumplir con el estudio, según lo determine el PI