Cellules T spécifiques à la mésothéline (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) pour le traitement de l'adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique

Critère d'intégration:

• Confirmation tissulaire de l'adénocarcinome canalaire pancréatique et expression de la mésothéline (MSLN) : les participants doivent avoir une maladie métastatique. La confirmation du diagnostic doit être ou avoir été effectuée par un examen pathologique interne des archives, de la biopsie initiale ou ultérieure ou de tout autre matériel pathologique au Fred Hutchinson Cancer Research Center (Fred Hutch) / Université de Washington (UW). Le tissu de base sera coloré par immunohistochimie (IHC) pour confirmer l'expression de MSLN
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 avec au moins deux lésions : les participants doivent avoir une maladie métastatique mesurable. L'imagerie de base (par exemple, la tomodensitométrie diagnostique [TDM] thorax/abdomen/pelvis) doit être obtenue dans les 28 jours précédant le début de la première perfusion prévue de FHMSLN-TCR. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) peut remplacer la tomodensitométrie chez les patients incapables d'avoir un contraste CT
• Traitement antérieur par chimiothérapie : les patients peuvent avoir déjà été traités avec au moins un traitement systémique antérieur pour une maladie métastatique
• Antigène leucocytaire humain (HLA) de type HLA-A*02:01 : les participants doivent être HLA-A*02:01 pour que les lymphocytes T transgéniques infusés reconnaissent les complexes antigène-complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) sur leur tumeur. Le typage HLA doit être déterminé par une approche moléculaire dans un laboratoire clinique agréé pour le typage HLA
• L'espérance de vie doit être > 3 mois à l'entrée à l'essai
• 18 ans ou plus
• Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Tissu tumoral se prêtant à une biopsie sûre et sujet disposé à subir des biopsies tumorales en série au départ (avant la première perfusion de cellules T), 3 semaines (avant la deuxième perfusion de cellules T) et 8 semaines +/- 1 semaine après la première cellule T perfusion (environ 2 semaines +/- 1 semaine semaines après la 3e perfusion), si cela est sûr et faisable : s'il n'y a pas de tissu tumoral accessible pour la biopsie, la participation des patients sera toujours envisagée, à la discrétion de l'investigateur. De même, si un enquêteur détermine qu'une biopsie ne peut pas être effectuée en toute sécurité pour des raisons cliniques, les biopsies peuvent être annulées ou reportées
• Les participants doivent être à au moins 3 semaines du dernier traitement systémique de la maladie métastatique : Au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis tout : immunothérapie (par exemple, perfusions de lymphocytes T, agents immunomodulateurs, interleukines, vaccins), petite molécule ou chimiothérapie traitement du cancer, autre agents enquêteurs. Il n'y a pas de période de sevrage pour le rayonnement, tant que la lésion irradiée n'est pas la lésion évaluée pour les mesures RECIST sur le protocole. Les bisphosphonates sont autorisés, mais un traitement concomitant avec des inhibiteurs du RANK-ligand (c'est-à-dire le dénosumab) n'est pas autorisé dans les 8 semaines suivant le traitement
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN) ou débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) > 60 mL/min
• Bilirubine totale (bili) =< 1,5 X LSN. Les patients suspects de syndrome de Gilbert peuvent être inclus si la biliémie totale > 3 mg/dL mais aucun autre signe de dysfonctionnement hépatique
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 5 x LSN
• =< dyspnée grade 1 et saturation en oxygène (SaO2) >= 92% sur air ambiant. Si des tests de la fonction pulmonaire (PFT) sont effectués sur la base du jugement clinique du médecin traitant, les patients avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEVI) >= 50 % de la valeur prédite et un test de capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) (corrigé) de > = 40 % des prédits seront éligibles
• Les patients âgés de plus de 60 ans doivent avoir effectué une évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) dans l'année précédant le traitement à l'étude. La FEVG peut être établie à l'aide d'un échocardiogramme ou d'un balayage à acquisition multiple (MUGA), et la fraction d'éjection gauche doit être >= 35 %. L'évaluation cardiaque pour les autres patients est à la discrétion du médecin traitant
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500 cellules/mm^3
• Test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription pour les femmes en âge de procréer, définies comme celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis au moins 1 an
• Les patients masculins et féminins fertiles doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace avant, pendant et pendant au moins 4 mois après la perfusion de FH-TCR-TMSLN

Critère d'exclusion:

• Expression de HLA B*1302 : les participants seront exclus en raison du risque d'alloréactivité à cet allèle
• Grossesse ou allaitement
• Maladie auto-immune active : les patients atteints d'une maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur sont exclus. Des exemptions au cas par cas sont possibles avec l'approbation du chercheur principal (PI)
• Antécédents de greffe d'organe solide ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
• Corticothérapie à dose équivalente > 0,5 mg/kg de prednisone par jour
• Utilisation simultanée d'autres agents anticancéreux expérimentaux
• Infection active non contrôlée : les participants positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) avec un nombre de CD4 > 500 cellules/mm^3 sont considérés comme contrôlés, tout comme les personnes ayant des antécédents d'hépatite C qui ont terminé avec succès un traitement antiviral avec une charge virale indétectable et les personnes atteintes d'hépatite B dont l'hépatite est bien contrôlée par des médicaments
• Maladie concomitante non contrôlée : les participants ne peuvent pas avoir de maladie non contrôlée ou concomitante, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Métastases cérébrales non traitées : les participants présentant de petites métastases cérébrales asymptomatiques (< 1 cm) ou ceux présentant des métastases cérébrales précédemment traitées et contrôlées par chirurgie ou radiothérapie seront considérés pour inclusion à la discrétion de l'investigateur principal, tant que tous les autres critères d'éligibilité sont remplis
• Traitement actif pour un événement indésirable lié au système immunitaire antérieur à toute immunothérapie : les participants recevant un traitement en cours pour des événements indésirables graves liés au système immunitaire antérieurs sont exclus, à l'exception d'une supplémentation hormonale ou d'une corticothérapie à l'équivalent de jusqu'à 0,5 mg/kg de prednisone par jour, sauf indication contraire approuvé par PI
• Maladie neurologique sous-jacente importante : les participants à l'étude ne doivent pas avoir de maladie neurologique sous-jacente active importante, à moins qu'ils ne soient approuvés par PI. Une neuropathie liée au diabète ou à une chimiothérapie antérieure est acceptable
• Autre facteur médical, social ou psychiatrique qui interfère avec la pertinence médicale et / ou la capacité de se conformer à l'étude, tel que déterminé par le PI