Mesotheline-specifieke T-cellen (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) voor de behandeling van gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom

Inclusiecriteria:

• Weefselbevestiging van pancreas ductaal adenocarcinoom en expressie van mesotheline (MSLN): deelnemers moeten een gemetastaseerde ziekte hebben. Bevestiging van de diagnose moet worden of zijn uitgevoerd door interne pathologische beoordeling van archiefmateriaal, initiële of daaropvolgende biopsie of ander pathologisch materiaal in het Fred Hutchinson Cancer Research Center (Fred Hutch)/Universiteit van Washington (UW). Basislijnweefsel zal worden gekleurd door immunohistochemie (IHC) om MSLN-expressie te bevestigen
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria met ten minste twee laesies: deelnemers moeten een meetbare gemetastaseerde ziekte hebben. Baseline-beeldvorming (bijvoorbeeld diagnostische computertomografie [CT] borst/buik/bekken) moet binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de eerste geplande FHMSLN-TCR-infusie worden verkregen. Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) kan CT vervangen bij patiënten die geen CT-contrast kunnen krijgen
• Eerdere behandeling met chemotherapie: Patiënten kunnen eerder zijn behandeld met ten minste één eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte
• Humaan leukocytenantigeen (HLA) type HLA-A*02:01: deelnemers moeten HLA-A*02:01 zijn, anders kunnen de geïnfundeerde transgene T-cellen antigeen-major histocompatibiliteitscomplex (MHC)-complexen op hun tumor herkennen. HLA-typering moet worden bepaald via een moleculaire benadering in een klinisch laboratorium met een vergunning voor HLA-typering
• De levensverwachting moet > 3 maanden zijn bij deelname aan de proefperiode
• 18 jaar of ouder
• In staat om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Tumorweefsel geschikt voor veilige biopsie en proefpersoon bereid om seriële tumorbiopten te ondergaan bij aanvang (voorafgaand aan eerste T-celinfusie), 3 weken (voorafgaand aan tweede T-celinfusie) en 8 weken +/- 1 week na de eerste T-cel infusie (ongeveer 2 weken +/- 1 week weken na de 3e infusie), indien veilig en haalbaar: Als er geen tumorweefsel is dat toegankelijk is voor biopsie, zullen patiënten nog steeds in aanmerking komen voor deelname, naar goeddunken van de onderzoeker. Evenzo, als een onderzoeker vaststelt dat een biopsie om klinische redenen niet veilig kan worden uitgevoerd, kunnen biopsieën worden geannuleerd of verplaatst
• Deelnemers moeten ten minste 3 weken verwijderd zijn van de laatste systemische behandeling voor gemetastaseerde ziekte: Er moeten ten minste 3 weken zijn verstreken sinds: immunotherapie (bijvoorbeeld T-celinfusies, immunomodulerende middelen, interleukinen, vaccins), kankerbehandeling met kleine moleculen of chemotherapie, andere onderzoeksagenten. Er is geen wash-outperiode voor bestraling, zolang de bestraalde laesie niet de laesie is die wordt geëvalueerd voor RECIST-metingen op het protocol. Bisfosfonaten zijn toegestaan, maar gelijktijdige behandeling met RANK-ligandremmers (d.w.z. denosumab) is niet toegestaan ​​binnen 8 weken na behandeling
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) > 60 ml/min
• Totaal bilirubine (bili) =< 1,5 X ULN. Patiënten met verdenking op het syndroom van Gilbert kunnen worden opgenomen als de totale bili > 3 mg/dL maar geen ander bewijs van leverdisfunctie
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 5 x ULN
• =< graad 1 kortademigheid en zuurstofverzadiging (SaO2) >= 92% op omgevingslucht. Als longfunctietesten (PFT's) worden uitgevoerd op basis van het klinische oordeel van de behandelend arts, patiënten met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEVI) >= 50% van de voorspelde en koolmonoxide diffusiecapaciteitstest (DLCO) (gecorrigeerd) van > = 40% van voorspeld komt in aanmerking
• Bij patiënten >= 60 jaar moet de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) worden beoordeeld binnen 1 jaar voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. LVEF kan worden vastgesteld met echocardiogram of multigated acquisitie scan (MUGA) scan, en de linker ejectiefractie moet >= 35% zijn. Cardiale evaluatie voor andere patiënten is ter beoordeling van de behandelend arts
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500 cellen/mm^3
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 14 dagen vóór inschrijving voor vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of die gedurende ten minste 1 jaar niet vrij zijn geweest van menstruatie
• Vruchtbare mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vóór, tijdens en gedurende ten minste 4 maanden na de FH-TCR-TMSLN-infusie

Uitsluitingscriteria:

• Expressie van HLA B*1302: deelnemers worden uitgesloten vanwege het risico van alloreactiviteit voor dit allel
• Zwangerschap of borstvoeding
• Actieve auto-immuunziekte: Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie nodig hebben, zijn uitgesloten. Uitzonderingen per geval zijn mogelijk met goedkeuring door hoofdonderzoeker (PI)
• Eerdere solide orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
• Behandeling met corticosteroïden met een dosisequivalent van > 0,5 mg/kg prednison per dag
• Gelijktijdig gebruik van andere antikankermiddelen in onderzoek
• Actieve ongecontroleerde infectie: Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positieve deelnemers aan zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) met een CD4-telling> 500 cellen / mm ^ 3 worden als gecontroleerd beschouwd, evenals personen met een voorgeschiedenis van hepatitis C die met succes antivirale therapie hebben voltooid met een niet-detecteerbare virale lading, en mensen met hepatitis B die de hepatitis goed onder controle hebben met medicijnen
• Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte: deelnemers mogen geen ongecontroleerde of gelijktijdige ziekte hebben, inclusief maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Onbehandelde hersenmetastasen: deelnemers met kleine asymptomatische hersenmetastasen (< 1 cm) of deelnemers met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld en onder controle zijn gebracht met een operatie of radiotherapie, komen in aanmerking voor opname naar goeddunken van de hoofdonderzoeker, zolang aan alle andere geschiktheidscriteria wordt voldaan.
• Actieve behandeling van eerdere immuungerelateerde bijwerkingen van een immunotherapie: deelnemers die een lopende behandeling ondergaan voor eerdere ernstige immuungerelateerde bijwerkingen zijn uitgesloten, met uitzondering van hormoonsuppletie of corticosteroïdtherapie met een equivalent van maximaal 0,5 mg/kg prednison per dag, tenzij anders goedgekeurd door PI
• Significante onderliggende neurologische ziekte: Deelnemers aan de studie mogen geen significante actieve onderliggende neurologische ziekte hebben, tenzij goedgekeurd door PI. Neuropathie gerelateerd aan diabetes of eerdere chemotherapie is acceptabel
• Andere medische, sociale of psychiatrische factor die de medische geschiktheid en/of het vermogen om te voldoen aan de studie belemmert, zoals bepaald door de PI