Cellule T specifiche della mesotelina (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) per il trattamento dell'adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico

Criterio di inclusione:

• Conferma tissutale di adenocarcinoma duttale pancreatico ed espressione di mesotelina (MSLN): i partecipanti devono avere una malattia metastatica. La conferma della diagnosi deve essere o essere stata eseguita mediante revisione patologica interna dell'archivio, biopsia iniziale o successiva o altro materiale patologico presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center (Fred Hutch)/Università di Washington (UW). Il tessuto basale sarà colorato mediante immunoistochimica (IHC) per confermare l'espressione di MSLN
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 con almeno due lesioni: i partecipanti devono avere una malattia metastatica misurabile. L'imaging basale (ad esempio tomografia computerizzata diagnostica [TC] torace/addome/bacino) deve essere ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio della prima infusione pianificata di FHMSLN-TCR. La risonanza magnetica (MRI) può sostituire la TC nei pazienti che non possono avere il contrasto TC
• Precedente trattamento con chemioterapia: i pazienti possono essere stati precedentemente trattati con almeno una precedente terapia sistemica per la malattia metastatica
• Antigene leucocitario umano (HLA) di tipo HLA-A*02:01: i partecipanti devono essere HLA-A*02:01 affinché le cellule T transgeniche infuse riconoscano i complessi antigene-maggiore di istocompatibilità (MHC) sul loro tumore. La tipizzazione HLA dovrebbe essere determinata attraverso un approccio molecolare in un laboratorio clinico autorizzato per la tipizzazione HLA
• L'aspettativa di vita deve essere > 3 mesi all'inizio dello studio
• 18 anni o più
• In grado di comprendere e fornire un consenso informato scritto
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Tessuto tumorale suscettibile di biopsia sicura e soggetto disposto a sottoporsi a biopsie tumorali seriali al basale (prima della prima infusione di cellule T), 3 settimane (prima della seconda infusione di cellule T) e 8 settimane +/- 1 settimana dopo la prima infusione di cellule T infusione (circa 2 settimane +/- 1 settimana dopo la 3a infusione), se sicura e fattibile: se non vi è tessuto tumorale accessibile per la biopsia, i pazienti saranno comunque presi in considerazione per la partecipazione, a discrezione dello sperimentatore. Allo stesso modo, se un ricercatore determina che una biopsia non può essere eseguita in sicurezza per motivi clinici, le biopsie possono essere annullate o riprogrammate
• I partecipanti devono essere trascorsi almeno 3 settimane dall'ultimo trattamento sistemico per la malattia metastatica: Devono essere trascorse almeno 3 settimane da qualsiasi: immunoterapia (ad esempio, infusioni di cellule T, agenti immunomodulatori, interleuchine, vaccini), piccola molecola o chemioterapia trattamento del cancro, altro agenti investigativi. Non esiste un periodo di washout per le radiazioni, a condizione che la lesione irradiata non sia la lesione valutata per le misurazioni RECIST sul protocollo. I bifosfonati sono consentiti ma il trattamento concomitante con inibitori del ligando RANK (ad esempio denosumab) non è consentito entro 8 settimane dal trattamento
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 60 mL/min
• Bilirubina totale (bili) =< 1,5 X ULN. I pazienti con sospetta sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la bilie totale > 3 mg/dL ma senza altra evidenza di disfunzione epatica
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 5 x ULN
• =< dispnea di grado 1 e saturazione di ossigeno (SaO2) >= 92% in aria ambiente. Se i test di funzionalità polmonare (PFT) vengono eseguiti in base al giudizio clinico del medico curante, i pazienti con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEVI) >= 50% del predetto e test di capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (corretto) > = il 40% del previsto sarà eleggibile
• I pazienti di età >= 60 anni devono sottoporsi alla valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) entro 1 anno prima del trattamento in studio. La LVEF può essere stabilita con l'ecocardiogramma o la scansione con acquisizione multigate (MUGA) e la frazione di eiezione sinistra deve essere >= 35%. La valutazione cardiaca per altri pazienti è a discrezione del medico curante
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500 cellule/mm^3
• Test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'arruolamento per le donne in età fertile, definite come quelle che non sono state sterilizzate chirurgicamente o che non sono state prive di mestruazioni per almeno 1 anno
• I pazienti maschi e femmine fertili devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima, durante e per almeno 4 mesi dopo l'infusione di FH-TCR-TMSLN

Criteri di esclusione:

• Espressione di HLA B*1302: i partecipanti saranno esclusi a causa del rischio di alloreattività a questo allele
• Gravidanza o allattamento
• Malattia autoimmune attiva: sono esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedono terapia immunosoppressiva. Sono possibili esenzioni caso per caso con l'approvazione del ricercatore principale (PI)
• Pregresso trapianto di organi solidi o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche
• Terapia con corticosteroidi a una dose equivalente di > 0,5 mg/kg di prednisone al giorno
• Uso concomitante di altri agenti antitumorali sperimentali
• Infezione attiva non controllata: i partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) con una conta di CD4 > 500 cellule/mm^3 sono considerati controllati, così come gli individui con una storia di epatite C che hanno completato con successo la terapia antivirale con una carica virale non rilevabile e quelli con epatite B che hanno l'epatite ben controllata con i farmaci
• Malattia concomitante non controllata: i partecipanti potrebbero non avere malattie non controllate o concomitanti tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Metastasi cerebrali non trattate: i partecipanti con piccole metastasi cerebrali asintomatiche (<1 cm) o quelli con metastasi cerebrali precedentemente trattate e controllate con chirurgia o radioterapia saranno presi in considerazione per l'inclusione a discrezione del ricercatore principale, purché tutti gli altri criteri di ammissibilità siano soddisfatti
• Trattamento attivo per precedenti eventi avversi immuno-correlati a qualsiasi immunoterapia: i partecipanti che ricevono un trattamento in corso per precedenti gravi eventi avversi immuno-correlati sono esclusi, ad eccezione dell'integrazione ormonale o della terapia con corticosteroidi equivalenti fino a 0,5 mg/kg di prednisone al giorno, se non diversamente approvato dal P.I
• Malattia neurologica sottostante significativa: i partecipanti allo studio non devono avere una malattia neurologica sottostante attiva significativa, a meno che non sia approvato dal PI. La neuropatia correlata al diabete o alla precedente chemioterapia è accettabile
• Altri fattori medici, sociali o psichiatrici che interferiscono con l'adeguatezza medica e/o la capacità di conformarsi allo studio, come determinato dal PI