Mesothelin-spezifische T-Zellen (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) zur Behandlung des metastasierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas

Einschlusskriterien:

• Gewebebestätigung des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse und Expression von Mesothelin (MSLN): Die Teilnehmer müssen eine metastasierte Erkrankung haben. Die Bestätigung der Diagnose muss durch eine interne pathologische Überprüfung von Archivmaterial, anfänglicher oder späterer Biopsie oder anderem pathologischem Material am Fred Hutchinson Cancer Research Center (Fred Hutch) / University of Washington (UW) erfolgen oder durchgeführt worden sein. Basisgewebe wird durch Immunhistochemie (IHC) gefärbt, um die MSLN-Expression zu bestätigen
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien mit mindestens zwei Läsionen: Die Teilnehmer müssen eine messbare metastatische Erkrankung haben. Baseline-Bildgebung (z. B. diagnostische Computertomographie [CT] Brust/Abdomen/Becken) muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der ersten geplanten FHMSLN-TCR-Infusion durchgeführt werden. Die Magnetresonanztomographie (MRT) kann die CT bei Patienten ersetzen, die kein CT-Kontrast erhalten können
• Frühere Behandlung mit Chemotherapie: Die Patienten wurden möglicherweise zuvor mit mindestens einer systemischen Therapie gegen Metastasen behandelt
• Humanes Leukozyten-Antigen (HLA) Typ HLA-A*02:01: Die Teilnehmer müssen HLA-A*02:01 sein, damit die infundierten transgenen T-Zellen Antigen-Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-Komplexe auf ihrem Tumor erkennen. Die HLA-Typisierung sollte durch einen molekularen Ansatz in einem für die HLA-Typisierung zugelassenen klinischen Labor bestimmt werden
• Die Lebenserwartung muss bei Studienbeginn > 3 Monate betragen
• 18 Jahre oder älter
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Tumorgewebe, das einer sicheren Biopsie zugänglich ist, und Subjekt, das bereit ist, sich seriellen Tumorbiopsien zu Studienbeginn (vor der ersten T-Zell-Infusion), 3 Wochen (vor der zweiten T-Zell-Infusion) und 8 Wochen +/- 1 Woche nach der ersten T-Zelle zu unterziehen Infusion (ca. 2 Wochen +/- 1 Woche Wochen nach der 3. Infusion), wenn sicher und durchführbar: Sollte kein für eine Biopsie zugängliches Tumorgewebe vorhanden sein, werden die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes dennoch für eine Teilnahme in Betracht gezogen. Sollte ein Prüfarzt feststellen, dass eine Biopsie aus klinischen Gründen nicht sicher durchgeführt werden kann, können Biopsien abgesagt oder verschoben werden
• Die Teilnehmer müssen mindestens 3 Wochen von der letzten systemischen Behandlung der metastasierten Erkrankung entfernt sein: Mindestens 3 Wochen müssen vergangen sein seit: Immuntherapie (z. B. T-Zell-Infusionen, immunmodulatorische Wirkstoffe, Interleukine, Impfstoffe), Krebsbehandlung mit kleinen Molekülen oder Chemotherapie, andere Ermittlungsagenten. Es gibt keine Auswaschphase für die Bestrahlung, solange die bestrahlte Läsion nicht die Läsion ist, die für RECIST-Messungen im Protokoll ausgewertet wird. Bisphosphonate sind erlaubt, aber eine gleichzeitige Behandlung mit RANK-Liganden-Inhibitoren (d. h. Denosumab) ist innerhalb von 8 Wochen nach der Behandlung nicht erlaubt
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 60 ml/min
• Gesamtbilirubin (Bili) = < 1,5 X ULN. Patienten mit Verdacht auf Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn die Gesamt-Bili > 3 mg/dl, aber keine anderen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung vorliegen
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 5 x ULN
• =< Dyspnoe Grad 1 und Sauerstoffsättigung (SaO2) >= 92 % in Umgebungsluft. Wenn Lungenfunktionstests (PFTs) basierend auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes durchgeführt werden, Patienten mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEVI) >= 50 % des vorhergesagten und Kohlenmonoxiddiffusionsfähigkeitstests (DLCO) (korrigiert) von > = 40 % der Voraussage sind zulässig
• Bei Patienten >= 60 Jahre muss innerhalb von 1 Jahr vor Studienbehandlung eine Bewertung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) durchgeführt werden. LVEF kann mit einem Echokardiogramm oder einem Multigated Acquisition Scan (MUGA)-Scan festgestellt werden, und die linke Ejektionsfraktion muss >= 35 % betragen. Die kardiale Beurteilung anderer Patienten liegt im Ermessen des behandelnden Arztes
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 Zellen/mm^3
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung für Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Fruchtbare männliche und weibliche Patienten müssen bereit sein, vor, während und für mindestens 4 Monate nach der FH-TCR-TMSLN-Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Expression von HLA B*1302: Teilnehmer werden aufgrund des Risikos einer Alloreaktivität gegenüber diesem Allel ausgeschlossen
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Aktive Autoimmunerkrankung: Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordern, sind ausgeschlossen. Ausnahmen von Fall zu Fall sind mit Zustimmung des Hauptprüfarztes (PI) möglich.
• Vorherige solide Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
• Kortikosteroidtherapie mit einer Äquivalentdosis von > 0,5 mg/kg Prednison pro Tag
• Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfpräparate gegen Krebs
• Aktive unkontrollierte Infektion: Teilnehmer mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) mit einer CD4-Zahl > 500 Zellen/mm^3 gelten als kontrolliert, ebenso wie Personen mit Hepatitis C in der Vorgeschichte, die eine antivirale Therapie erfolgreich abgeschlossen haben mit einer nicht nachweisbaren Viruslast und solche mit Hepatitis B, die eine durch Medikamente gut kontrollierte Hepatitis haben
• Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung: Die Teilnehmer dürfen keine unkontrollierte oder gleichzeitige Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Unbehandelte Hirnmetastasen: Teilnehmer mit kleinen asymptomatischen Hirnmetastasen (< 1 cm) oder solche mit Hirnmetastasen, die zuvor mit einer Operation oder Strahlentherapie behandelt und kontrolliert wurden, werden nach Ermessen des Hauptprüfarztes für die Aufnahme in Betracht gezogen, sofern alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind
• Aktive Behandlung früherer immunvermittelter unerwünschter Ereignisse nach einer Immuntherapie: Teilnehmer, die eine laufende Behandlung früherer schwerwiegender immunvermittelter unerwünschter Ereignisse erhalten, sind ausgeschlossen, mit Ausnahme einer Hormonergänzung oder Kortikosteroidtherapie mit einem Äquivalent von bis zu 0,5 mg/kg Prednison pro Tag, sofern nicht anders genehmigt durch PI
• Signifikante neurologische Grunderkrankung: Studienteilnehmer dürfen keine signifikante aktive neurologische Grunderkrankung haben, es sei denn, sie wurden von PI genehmigt. Neuropathie im Zusammenhang mit Diabetes oder vorheriger Chemotherapie ist akzeptabel
• Anderer medizinischer, sozialer oder psychiatrischer Faktor, der die medizinische Angemessenheit und/oder Fähigkeit zur Einhaltung der Studie beeinträchtigt, wie vom PI bestimmt