Células T específicas de mesotelina (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) para o tratamento de adenocarcinoma ductal pancreático metastático

Critério de inclusão:

• Confirmação tecidual de adenocarcinoma ductal pancreático e expressão de mesotelina (MSLN): Os participantes devem ter doença metastática. A confirmação do diagnóstico deve ser ou ter sido realizada por revisão interna de patologia de arquivo, biópsia inicial ou subsequente ou outro material patológico no Fred Hutchinson Cancer Research Center (Fred Hutch)/Universidade de Washington (UW). O tecido basal será corado por imuno-histoquímica (IHC) para confirmar a expressão de MSLN
• Doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1 com pelo menos duas lesões: Os participantes devem ter doença metastática mensurável. A imagem de linha de base (por exemplo, tomografia computadorizada diagnóstica [TC] tórax/abdômen/pelve) deve ser obtida até 28 dias antes do início da primeira infusão planejada de FHMSLN-TCR. A ressonância magnética (RM) pode substituir a TC em pacientes incapazes de obter contraste de TC
• Tratamento anterior com quimioterapia: os pacientes podem ter sido tratados anteriormente com pelo menos uma terapia sistêmica anterior para doença metastática
• Antígeno leucocitário humano (HLA) tipo HLA-A*02:01: Os participantes devem ser HLA-A*02:01 para que as células T transgênicas infundidas reconheçam os complexos antígeno-complexo principal de histocompatibilidade (MHC) em seus tumores. A tipagem HLA deve ser determinada por meio de uma abordagem molecular em um laboratório clínico licenciado para tipagem HLA
• A expectativa de vida deve ser > 3 meses na entrada no teste
• 18 anos ou mais
• Capaz de compreender e fornecer um consentimento informado por escrito
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Tecido tumoral passível de biópsia segura e sujeito disposto a se submeter a biópsias seriadas de tumor no início do estudo (antes da primeira infusão de células T), 3 semanas (antes da segunda infusão de células T) e 8 semanas +/- 1 semana após a primeira célula T infusão (aproximadamente 2 semanas +/- 1 semana semanas após a 3ª infusão), se seguro e viável: Caso não haja tecido tumoral acessível para biópsia, os pacientes ainda serão considerados para participação, a critério do investigador. Da mesma forma, se um investigador determinar que uma biópsia não pode ser realizada com segurança por motivos clínicos, as biópsias podem ser canceladas ou reagendadas
• Os participantes devem ter pelo menos 3 semanas desde o último tratamento sistêmico para doença metastática: Pelo menos 3 semanas devem ter se passado desde: imunoterapia (por exemplo, infusões de células T, agentes imunomoduladores, interleucinas, vacinas), tratamento de câncer de pequenas moléculas ou quimioterapia, outros agentes investigativos. Não há período de washout para radiação, desde que a lesão irradiada não seja a lesão que está sendo avaliada para medições RECIST no protocolo. Os bisfosfonatos são permitidos, mas o tratamento concomitante com inibidores do ligante RANK (ou seja, denosumabe) não é permitido dentro de 8 semanas de tratamento
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) > 60 mL/min
• Bilirrubina total (bili) =< 1,5 X LSN. Pacientes com suspeita de síndrome de Gilbert podem ser incluídos se bili total > 3 mg/dL, mas nenhuma outra evidência de disfunção hepática
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 5 x LSN
• =< dispnéia grau 1 e saturação de oxigênio (SaO2) >= 92% em ar ambiente. Se testes de função pulmonar (PFTs) forem realizados com base no julgamento clínico do médico assistente, pacientes com volume expiratório forçado em 1 segundo (FEVI) >= 50% do previsto e teste de capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) (corrigido) de > = 40% do previsto será elegível
• Pacientes >= 60 anos de idade devem ter avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) realizada dentro de 1 ano antes do tratamento do estudo. A FEVE pode ser estabelecida com ecocardiograma ou varredura de aquisição multigatada (MUGA), e a fração de ejeção esquerda deve ser >= 35%. A avaliação cardíaca para outros pacientes fica a critério do médico assistente
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500 células/mm^3
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da inscrição para mulheres com potencial para engravidar, definidas como aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou que não estiveram livres de menstruação por pelo menos 1 ano
• Pacientes férteis do sexo masculino e feminino devem estar dispostos a usar um método contraceptivo eficaz antes, durante e por pelo menos 4 meses após a infusão de FH-TCR-TMSLN

Critério de exclusão:

• Expressão do HLA B*1302: Os participantes serão excluídos devido ao risco de alorreatividade a este alelo
• Gravidez ou lactação
• Doença autoimune ativa: Pacientes com doença autoimune ativa que requerem terapia imunossupressora são excluídos. Isenções caso a caso são possíveis com a aprovação do investigador principal (PI)
• Transplante prévio de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
• Corticoterapia em dose equivalente > 0,5 mg/kg de prednisona por dia
• Uso concomitante de outros agentes anticancerígenos em investigação
• Infecção ativa não controlada: participantes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) com contagem de CD4 > 500 células/mm^3 são considerados controlados, assim como indivíduos com histórico de hepatite C que concluíram com sucesso a terapia antiviral com carga viral indetectável e aqueles com hepatite B que têm hepatite bem controlada com medicação
• Doença concomitante não controlada: Os participantes não podem ter doença concomitante ou não controlada, incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Metástases cerebrais não tratadas: Os participantes com pequenas metástases cerebrais assintomáticas (< 1 cm) ou aqueles com metástases cerebrais previamente tratadas e controladas com cirurgia ou radioterapia serão considerados para inclusão a critério do investigador principal, desde que todos os outros critérios de elegibilidade sejam atendidos
• Tratamento ativo para evento adverso relacionado ao sistema imunológico anterior a qualquer imunoterapia: Os participantes que recebem tratamento contínuo para eventos adversos relacionados ao sistema imunológico graves anteriores são excluídos, com exceção da suplementação hormonal ou terapia com corticosteróide equivalente a até 0,5 mg/kg de prednisona por dia, a menos que de outra forma aprovado por PI
• Doença neurológica subjacente significativa: Os participantes do estudo não devem ter doença neurológica subjacente ativa significativa, a menos que aprovado pelo PI. Neuropatia relacionada ao diabetes ou quimioterapia prévia é aceitável
• Outro fator médico, social ou psiquiátrico que interfira na adequação médica e/ou na capacidade de cumprir o estudo, conforme determinado pelo PI