Mesotelin-specifika T-celler (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) för behandling av metastaserande pankreatisk adenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Vävnadsbekräftelse av pankreatisk duktalt adenokarcinom och uttryck av mesotelin (MSLN): Deltagarna måste ha metastaserad sjukdom. Bekräftelse av diagnos måste vara eller ha utförts genom intern patologisk granskning av arkiv, initial eller efterföljande biopsi eller annat patologiskt material vid Fred Hutchinson Cancer Research Center (Fred Hutch)/University of Washington (UW). Baslinjevävnad kommer att färgas med immunhistokemi (IHC) för att bekräfta MSLN-uttryck
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier med minst två lesioner: Deltagare måste ha mätbar metastaserande sjukdom. Baslinjeavbildning (till exempel diagnostisk datortomografi [CT] bröst/buk/bäcken) måste erhållas inom 28 dagar före start av första planerade FHMSLN-TCR-infusion. Magnetisk resonanstomografi (MRT) kan ersätta CT hos patienter som inte kan ha CT-kontrast
• Tidigare behandling med kemoterapi: Patienter kan tidigare ha behandlats med minst en tidigare systemisk behandling för metastaserande sjukdom
• Humant leukocytantigen (HLA) typ HLA-A*02:01: Deltagarna måste ha HLA-A*02:01 för att de infunderade transgena T-cellerna ska känna igen antigen-major histocompatibility complex (MHC)-komplex på sin tumör. HLA-typning bör bestämmas genom ett molekylärt tillvägagångssätt i ett kliniskt laboratorium som är licensierat för HLA-typning
• Förväntad livslängd ska vara > 3 månader vid provinträde
• 18 år eller äldre
• Kan förstå och ge ett skriftligt informerat samtycke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Tumörvävnad som är mottaglig för säker biopsi och individ som är villig att genomgå seriella tumörbiopsier vid baslinjen (före första T-cellsinfusion), 3 veckor (före andra T-cellsinfusion) och 8 veckor +/- 1 vecka efter den första T-cellen infusion (cirka 2 veckor +/- 1 vecka efter den 3:e infusionen), om det är säkert och genomförbart: Om det inte finns någon tumörvävnad som är tillgänglig för biopsi, kommer patienter fortfarande att övervägas för deltagande, efter prövarens bedömning. På liknande sätt, om en utredare skulle fastställa att en biopsi inte kan utföras säkert av kliniska skäl, kan biopsier ställas in eller omplaneras
• Deltagarna måste vara minst 3 veckor från den senaste systemiska behandlingen för metastaserande sjukdom: Minst 3 veckor måste ha gått sedan någon: immunterapi (till exempel T-cellsinfusioner, immunmodulerande medel, interleukiner, vacciner), cancerbehandling med små molekyler eller kemoterapi, andra undersökningsagenter. Det finns ingen uttvättningsperiod för strålning, så länge som den bestrålade lesionen inte är den skada som utvärderas för RECIST-mätningar enligt protokollet. Bisfosfonater är tillåtna men samtidig behandling med RANK-ligandhämmare (dvs denosumab) är inte tillåten inom 8 veckor efter behandling
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) > 60 ml/min
• Totalt bilirubin (bili) =< 1,5 X ULN. Patienter med misstänkt Gilberts syndrom kan inkluderas om total galla > 3 mg/dL men inga andra tecken på leverdysfunktion
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) < 5 x ULN
• =< grad 1 andnöd och syremättnad (SaO2) >= 92 % på omgivande luft. Om lungfunktionstester (PFT) utförs baserat på den behandlande läkarens kliniska bedömning, patienter med forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEVI) >= 50 % av förutsagt och kolmonoxiddiffunderande förmågastest (DLCO) (korrigerat) på > = 40 % av förutsagt kommer att vara berättigade
• Patienter >= 60 år måste ha en utvärdering av vänster kammare ejektionsfraktion (LVEF) utförd inom 1 år före studiebehandling. LVEF kan fastställas med ekokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA), och vänster ejektionsfraktion måste vara >= 35 %. Hjärtutvärdering för andra patienter avgörs av den behandlande läkaren
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500 celler/mm^3
• Negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före inskrivning för kvinnor i fertil ålder, definierat som de som inte har steriliserats kirurgiskt eller som inte har varit fria från mens i minst 1 år
• Fertila manliga och kvinnliga patienter måste vara villiga att använda en effektiv preventivmetod före, under och i minst 4 månader efter FH-TCR-TMSLN-infusionen

Exklusions kriterier:

• Uttryck av HLA B*1302: Deltagare kommer att uteslutas på grund av risken för alloreaktivitet till denna allel
• Graviditet eller amning
• Aktiv autoimmun sjukdom: Patienter med aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiv terapi exkluderas. Undantag från fall till fall är möjliga med godkännande av huvudutredaren (PI)
• Tidigare solid organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
• Kortikosteroidbehandling med en dosekvivalent av > 0,5 mg/kg prednison per dag
• Samtidig användning av andra undersökningsmedel mot cancer
• Aktiv okontrollerad infektion: Humant immunbristvirus (HIV) positiva deltagare på högaktiv antiretroviral terapi (HAART) med ett CD4-antal > 500 celler/mm^3 anses vara kontrollerade, liksom individer med en historia av hepatit C som framgångsrikt har avslutat antiviral behandling med en odetekterbar virusmängd, och de med hepatit B som har hepatit väl under kontroll med medicin
• Okontrollerad samtidig sjukdom: Deltagare får inte ha okontrollerad eller samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Obehandlade hjärnmetastaser: Deltagare med små asymtomatiska hjärnmetastaser (< 1 cm) eller de med hjärnmetastaser som tidigare behandlats och kontrollerats med kirurgi eller strålbehandling kommer att övervägas för inkludering efter huvudprövares gottfinnande, så länge som alla andra behörighetskriterier är uppfyllda
• Aktiv behandling för tidigare immunrelaterade biverkningar till immunterapi: Deltagare som får pågående behandling för tidigare allvarliga immunrelaterade biverkningar är uteslutna, med undantag för hormontillskott eller kortikosteroidbehandling med motsvarande upp till 0,5 mg/kg prednison per dag, om inte annat godkänd av PI
• Signifikant underliggande neurologisk sjukdom: Studiedeltagare får inte ha signifikant aktiv underliggande neurologisk sjukdom, såvida inte godkänd av PI. Neuropati relaterad till diabetes eller tidigare kemoterapi är acceptabelt
• Andra medicinska, sociala eller psykiatriska faktorer som stör medicinsk lämplighet och/eller förmåga att följa studien, som bestäms av PI