Mesothelin-spesifikke T-celler (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) for behandling av metastatisk pankreas duktal adenokarsinom

Inklusjonskriterier:

• Vevsbekreftelse av duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen og ekspresjon av mesothelin (MSLN): Deltakerne må ha metastatisk sykdom. Bekreftelse av diagnosen må være eller ha blitt utført ved intern patologisk gjennomgang av arkiv, første eller etterfølgende biopsi eller annet patologisk materiale ved Fred Hutchinson Cancer Research Center (Fred Hutch)/University of Washington (UW). Grunnlinjevev vil bli farget med immunhistokjemi (IHC) for å bekrefte MSLN-ekspresjon
• Målbar sykdom etter RECIST 1.1-kriterier med minst to lesjoner: Deltakerne må ha målbar metastatisk sykdom. Baseline-avbildning (for eksempel diagnostisk datatomografi [CT] bryst/buk/bekken) må oppnås innen 28 dager før start av første planlagte FHMSLN-TCR-infusjon. Magnetisk resonanstomografi (MRI) kan erstatte CT hos pasienter som ikke kan ha CT-kontrast
• Tidligere behandling med kjemoterapi: Pasienter kan tidligere ha blitt behandlet med minst én tidligere systemisk behandling for metastatisk sykdom
• Humant leukocyttantigen (HLA) type HLA-A*02:01: Deltakerne må være HLA-A*02:01 for at de infunderte transgene T-cellene skal gjenkjenne antigen-major histocompatibility complex (MHC)-komplekser på sin svulst. HLA-typing bør bestemmes gjennom en molekylær tilnærming i et klinisk laboratorium lisensiert for HLA-typing
• Forventet levealder må være > 3 måneder ved prøveinngang
• 18 år eller eldre
• I stand til å forstå og gi et skriftlig informert samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Tumorvev som er mottakelig for sikker biopsi og individ som er villig til å gjennomgå serielle tumorbiopsier ved baseline (før første T-celle-infusjon), 3 uker (før andre T-celle-infusjon) og 8 uker +/- 1 uke etter første T-celle infusjon (ca. 2 uker +/- 1 uke etter 3. infusjon), hvis det er trygt og mulig: Dersom det ikke er tumorvev som er tilgjengelig for biopsi, vil pasienter fortsatt vurderes for deltakelse, etter utrederens skjønn. På samme måte, hvis en etterforsker fastslår at en biopsi ikke kan utføres trygt av kliniske årsaker, kan biopsier bli kansellert eller omplanlagt
• Deltakerne må være minst 3 uker fra siste systemiske behandling for metastatisk sykdom: Minst 3 uker må ha gått siden enhver: immunterapi (for eksempel T-celle-infusjoner, immunmodulerende midler, interleukiner, vaksiner), kreftbehandling med små molekyler eller kjemoterapi, andre etterforskningsmidler. Det er ingen utvaskingsperiode for stråling, så lenge den bestrålte lesjonen ikke er lesjonen som vurderes for RECIST-målinger på protokollen. Bisfosfonater er tillatt, men samtidig behandling med RANK-ligandhemmere (dvs. denosumab) er ikke tillatt innen 8 uker etter behandling
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) > 60 ml/min.
• Totalt bilirubin (bili) =< 1,5 X ULN. Pasienter med mistenkt Gilbert syndrom kan inkluderes hvis total galle > 3 mg/dL, men ingen andre tegn på leverdysfunksjon
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 5 x ULN
• =< grad 1 dyspné og oksygenmetning (SaO2) >= 92 % på omgivelsesluft. Hvis lungefunksjonstester (PFT) utføres basert på den behandlende legens kliniske vurdering, pasienter med tvunget ekspirasjonsvolum i løpet av 1 sekund (FEVI) >= 50 % av forventet og karbonmonoksiddiffunderende evnetest (DLCO) (korrigert) på > = 40 % av spådd vil være kvalifisert
• Pasienter >= 60 år må ha evaluering av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) utført innen 1 år før studiebehandling. LVEF kan etableres med ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA), og venstre ejeksjonsfraksjon må være >= 35 %. Hjerteevaluering for andre pasienter er etter den behandlende legens skjønn
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500 celler/ mm^3
• Negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før innmelding for kvinner i fertil alder, definert som de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller som ikke har vært fri for menstruasjon i minst 1 år
• Fertile mannlige og kvinnelige pasienter må være villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode før, under og i minst 4 måneder etter FH-TCR-TMSLN-infusjonen

Ekskluderingskriterier:

• Uttrykk av HLA B*1302: Deltakere vil bli ekskludert på grunn av risikoen for alloreaktivitet til denne allelen
• Graviditet eller amming
• Aktiv autoimmun sykdom: Pasienter med aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppressiv behandling er ekskludert. Unntak fra sak til sak er mulig med godkjenning fra hovedetterforsker (PI)
• Tidligere solid organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon
• Kortikosteroidbehandling med en doseekvivalent på > 0,5 mg/kg prednison per dag
• Samtidig bruk av andre undersøkelsesmidler mot kreft
• Aktiv ukontrollert infeksjon: Humant immunsviktvirus (HIV) positive deltakere på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) med et CD4-tall > 500 celler/mm^3 anses som kontrollerte, i likhet med personer med en historie med hepatitt C som har fullført antiviral terapi. med en uoppdagelig virusmengde, og de med hepatitt B som har hepatitt godt kontrollert på medisiner
• Ukontrollert samtidig sykdom: Deltakerne kan ikke ha ukontrollert eller samtidig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekravene
• Ubehandlede hjernemetastaser: Deltakere med små asymptomatiske hjernemetastaser (< 1 cm) eller de med hjernemetastaser tidligere behandlet og kontrollert med kirurgi eller strålebehandling vil bli vurdert for inkludering etter hovedetterforskers skjønn, så lenge alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt
• Aktiv behandling for tidligere immunrelaterte bivirkninger til enhver immunterapi: Deltakere som mottar pågående behandling for tidligere alvorlige immunrelaterte bivirkninger er ekskludert, med unntak av hormontilskudd eller kortikosteroidbehandling tilsvarende opptil 0,5 mg/kg prednison per dag, med mindre annet er godkjent av PI
• Betydelig underliggende nevrologisk sykdom: Studiedeltakere må ikke ha betydelig aktiv underliggende nevrologisk sykdom, med mindre godkjent av PI. Nevropati relatert til diabetes eller tidligere kjemoterapi er akseptabelt
• Andre medisinske, sosiale eller psykiatriske faktorer som forstyrrer medisinsk hensiktsmessighet og/eller evne til å følge studien, som bestemt av PI