Мезотелин-специфические Т-клетки (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) для лечения метастатической аденокарциномы протоков поджелудочной железы

Критерии включения:

• Тканевое подтверждение аденокарциномы протоков поджелудочной железы и экспрессии мезотелина (MSLN): участники должны иметь метастатическое заболевание. Подтверждение диагноза должно быть выполнено или было проведено путем внутренней патологоанатомической экспертизы архивной, начальной или последующей биопсии или другого патологического материала в Центре исследования рака Фреда Хатчинсона (Fred Hutch)/Вашингтонского университета (UW). Исходная ткань будет окрашена с помощью иммуногистохимии (IHC) для подтверждения экспрессии MSLN.
• Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST 1.1 с не менее чем двумя поражениями: участники должны иметь измеримое метастатическое заболевание. Базовая визуализация (например, диагностическая компьютерная томография [КТ] грудной клетки/животной полости/таза) должна быть получена в течение 28 дней до начала первой запланированной инфузии FHMSLN-TCR. Магнитно-резонансная томография (МРТ) может заменить КТ у пациентов, которым невозможно провести КТ с контрастом.
• Предшествующее лечение химиотерапией: пациенты, возможно, ранее получали по крайней мере одну предыдущую системную терапию по поводу метастатического заболевания.
• Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) типа HLA-A*02:01: участники должны быть HLA-A*02:01, чтобы трансгенные Т-клетки могли распознавать комплексы антиген-главный комплекс гистосовместимости (MHC) в своей опухоли. HLA-типирование следует определять с помощью молекулярного подхода в клинической лаборатории, имеющей лицензию на HLA-типирование.
• Ожидаемая продолжительность жизни должна быть> 3 месяцев при входе в пробную версию
• 18 лет и старше
• Способен понять и предоставить письменное информированное согласие
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Опухолевая ткань, поддающаяся безопасной биопсии и субъект, готовый пройти серию биопсий опухоли на исходном уровне (до первой инфузии Т-клеток), за 3 недели (до второй инфузии Т-клеток) и через 8 недель +/- 1 неделя после первой Т-клетки инфузия (примерно через 2 недели +/- 1 неделя недели после 3-й инфузии), если это безопасно и возможно: при отсутствии опухолевой ткани, доступной для биопсии, пациенты все равно будут рассматриваться для участия по усмотрению исследователя. Аналогичным образом, если исследователь определит, что биопсия не может быть безопасно выполнена по клиническим причинам, биопсия может быть отменена или перенесена на другое время.
• Участники должны пройти не менее 3 недель с момента последнего системного лечения метастатического заболевания: должно пройти не менее 3 недель с момента любого: иммунотерапии (например, инфузии Т-клеток, иммуномодулирующих агентов, интерлейкинов, вакцин), низкомолекулярного или химиотерапевтического лечения рака, других следственные агенты. Для облучения не существует периода вымывания, если облученное поражение не является поражением, оцениваемым для измерений RECIST в протоколе. Бисфосфонаты разрешены, но одновременное лечение ингибиторами RANK-лиганда (например, деносумабом) не допускается в течение 8 недель после лечения.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 60 мл/мин.
• Общий билирубин (били) = < 1,5 X ВГН. Пациенты с подозрением на синдром Жильбера могут быть включены, если общий желчь > 3 мг/дл, но нет других признаков печеночной дисфункции.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 5 x ULN
• =< одышка 1 степени и насыщение кислородом (SaO2) >= 92% на окружающем воздухе. Если тесты функции легких (PFT) выполняются на основании клинической оценки лечащего врача, у пациентов с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (FEVI) >= 50% от прогнозируемого и тестом способности к диффузии моноксида углерода (DLCO) (с поправкой) > = 40% прогнозируемых будут соответствовать требованиям
• Пациенты в возрасте >= 60 лет должны пройти оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение 1 года до начала исследуемого лечения. ФВ ЛЖ может быть определена с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA), а фракция выброса левого желудочка должна быть >= 35%. Кардиологическая оценка для других пациентов остается на усмотрение лечащего врача.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500 клеток/мм^3
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до включения в исследование для женщин детородного возраста, определяемых как женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение как минимум 1 года.
• Фертильные пациенты мужского и женского пола должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции до, во время и в течение как минимум 4 месяцев после инфузии FH-TCR-TMSLN.

Критерий исключения:

• Экспрессия HLA B*1302: участники будут исключены из-за риска аллореактивности этого аллеля.
• Беременность или лактация
• Активное аутоиммунное заболевание: пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующие иммуносупрессивной терапии, исключаются. Индивидуальные исключения возможны с одобрения главного исследователя (PI)
• Предшествующая трансплантация паренхиматозных органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
• Терапия кортикостероидами в дозе, эквивалентной > 0,5 мг/кг преднизолона в день
• Одновременное использование других исследуемых противораковых агентов
• Активная неконтролируемая инфекция: участники с положительной реакцией на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) с числом лимфоцитов CD4 > 500 клеток/мм^3, считаются контролируемыми, как и лица с гепатитом С в анамнезе, успешно завершившие противовирусную терапию. с неопределяемой вирусной нагрузкой, а также с гепатитом В, у которых гепатит хорошо контролируется лекарствами
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание: у участников не может быть неконтролируемого или сопутствующего заболевания, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Нелеченные метастазы в головной мозг: участники с небольшими бессимптомными метастазами в головной мозг (<1 см) или те, у кого метастазы в головной мозг ранее лечились и контролировались хирургическим вмешательством или лучевой терапией, будут рассматриваться для включения по усмотрению главного исследователя, при условии соблюдения всех других критериев приемлемости.
• Активное лечение предшествующего иммунологического нежелательного явления любой иммунотерапии: участники, получающие продолжающееся лечение предшествующих серьезных иммунологических нежелательных явлений, исключаются, за исключением гормональных добавок или кортикостероидной терапии в эквиваленте до 0,5 мг/кг преднизолона в день, если не указано иное. одобрено ИП
• Серьезное основное неврологическое заболевание: у участников исследования не должно быть серьезного активного основного неврологического заболевания, если только это не одобрено PI. Допустима невропатия, связанная с диабетом или предшествующей химиотерапией.
• Другой медицинский, социальный или психиатрический фактор, препятствующий медицинскому назначению и/или способности участвовать в исследовании, как это определено PI