Mesothelin-specifikke T-celler (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) til behandling af metastatisk pancreas ductal adenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Vævsbekræftelse af pancreas duktalt adenokarcinom og ekspression af mesothelin (MSLN): Deltagerne skal have metastatisk sygdom. Bekræftelse af diagnosen skal være eller være blevet udført ved intern patologisk gennemgang af arkivalier, indledende eller efterfølgende biopsier eller andet patologisk materiale på Fred Hutchinson Cancer Research Center (Fred Hutch)/University of Washington (UW). Baselinevæv vil blive farvet med immunhistokemi (IHC) for at bekræfte MSLN-ekspression
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier med mindst to læsioner: Deltagerne skal have målbar metastatisk sygdom. Baseline-billeddannelse (f.eks. diagnostisk computertomografi [CT] bryst/mave/bækken) skal foretages inden for 28 dage før start af første planlagte FHMSLN-TCR-infusion. Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) kan erstatte CT hos patienter, der ikke er i stand til at have CT-kontrast
• Tidligere behandling med kemoterapi: Patienter kan tidligere have været behandlet med mindst én tidligere systemisk behandling for metastatisk sygdom
• Human leukocytantigen (HLA) type HLA-A*02:01: Deltagerne skal være HLA-A*02:01, for at de infunderede transgene T-celler kan genkende antigen-major histocompatibility complex (MHC) komplekser på deres tumor. HLA-typning bør bestemmes gennem en molekylær tilgang i et klinisk laboratorium, der er licenseret til HLA-typning
• Forventet levetid skal være > 3 måneder ved forsøgsindtræden
• 18 år eller ældre
• I stand til at forstå og give et skriftligt informeret samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Tumorvæv, der er modtageligt for sikker biopsi og individ, der er villig til at gennemgå serielle tumorbiopsier ved baseline (før første T-celle-infusion), 3 uger (før anden T-celle-infusion) og 8 uger +/- 1 uge efter den første T-celle infusion (ca. 2 uger +/- 1 uge efter 3. infusion), hvis det er sikkert og muligt: ​​Hvis der ikke er noget tumorvæv, der er tilgængeligt for biopsi, vil patienter stadig blive overvejet for deltagelse, efter investigatorens skøn. Tilsvarende, hvis en efterforsker fastslår, at en biopsi ikke kan udføres sikkert af kliniske årsager, kan biopsier blive annulleret eller omlagt
• Deltagerne skal være mindst 3 uger fra sidste systemiske behandling for metastatisk sygdom: Der skal være gået mindst 3 uger siden enhver: immunterapi (f.eks. T-celle-infusioner, immunmodulerende midler, interleukiner, vacciner), kræftbehandling med små molekyler eller kemoterapi, andre undersøgelsesmidler. Der er ingen udvaskningsperiode for stråling, så længe den bestrålede læsion ikke er den læsion, der evalueres for RECIST-målinger på protokollen. Bisfosfonater er tilladt, men samtidig behandling med RANK-ligandhæmmere (dvs. denosumab) er ikke tilladt inden for 8 uger efter behandling
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) > 60 ml/min.
• Total bilirubin (bili) =< 1,5 X ULN. Patienter med mistanke om Gilbert syndrom kan inkluderes, hvis total galde > 3 mg/dL, men ingen andre tegn på leverdysfunktion
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 5 x ULN
• =< grad 1 dyspnø og iltmætning (SaO2) >= 92% på omgivende luft. Hvis der udføres lungefunktionstests (PFT'er) baseret på den behandlende læges kliniske vurdering, patienter med forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEVI) >= 50 % af forudsagt og carbonmonoxiddiffunderende evnetest (DLCO) (korrigeret) på > = 40 % af det forventede vil være berettiget
• Patienter >= 60 år skal have en evaluering af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) udført inden for 1 år før undersøgelsesbehandling. LVEF kan etableres med ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA) scanning, og venstre ejektionsfraktion skal være >= 35%. Hjerteevaluering for andre patienter er efter den behandlende læges skøn
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500 celler/mm^3
• Negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før indskrivning for kvinder i den fødedygtige alder, defineret som dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret, eller som ikke har været fri for menstruation i mindst 1 år
• Fertile mandlige og kvindelige patienter skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode før, under og i mindst 4 måneder efter FH-TCR-TMSLN-infusionen

Ekskluderingskriterier:

• Udtryk af HLA B*1302: Deltagere vil blive udelukket på grund af risikoen for alloreaktivitet til denne allel
• Graviditet eller amning
• Aktiv autoimmun sygdom: Patienter med aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv behandling, er udelukket. Fra sag til sag er undtagelser mulige med godkendelse fra hovedefterforsker (PI)
• Tidligere solid organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
• Kortikosteroidbehandling med en dosisækvivalent på > 0,5 mg/kg prednison pr. dag
• Samtidig brug af andre forsøgsmidler mod kræft
• Aktiv ukontrolleret infektion: Human immundefektvirus (HIV) positive deltagere i højaktiv antiretroviral terapi (HAART) med et CD4-tal > 500 celler/mm^3 betragtes som kontrollerede, ligesom personer med en historie med hepatitis C, som har gennemført antiviral behandling med succes med en uopdagelig viral belastning, og dem med hepatitis B, som har hepatitis godt kontrolleret på medicin
• Ukontrolleret samtidig sygdom: Deltagerne må ikke have ukontrolleret eller samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Ubehandlede hjernemetastaser: Deltagere med små asymptomatiske hjernemetastaser (< 1 cm) eller dem med hjernemetastaser, der tidligere er blevet behandlet og kontrolleret med kirurgi eller strålebehandling, vil blive overvejet til inklusion efter hovedforskerens skøn, så længe alle andre berettigelseskriterier er opfyldt
• Aktiv behandling for tidligere immunrelateret bivirkning i forhold til enhver immunterapi: Deltagere, der modtager igangværende behandling for tidligere alvorlige immunrelaterede bivirkninger, er udelukket, med undtagelse af hormontilskud eller kortikosteroidbehandling svarende til op til 0,5 mg/kg prednison pr. dag, medmindre andet godkendt af PI
• Signifikant underliggende neurologisk sygdom: Studiedeltagere må ikke have signifikant aktiv underliggende neurologisk sygdom, medmindre den er godkendt af PI. Neuropati relateret til diabetes eller tidligere kemoterapi er acceptabel
• Anden medicinsk, social eller psykiatrisk faktor, der forstyrrer medicinsk egnethed og/eller evne til at overholde undersøgelsen, som bestemt af PI