Mezotelin-specifické T-buňky (FH-TCR-Tᴍsʟɴ) pro léčbu metastatického duktálního adenokarcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Tkáňové potvrzení duktálního adenokarcinomu pankreatu a exprese mezotelinu (MSLN): Účastníci musí mít metastatické onemocnění. Potvrzení diagnózy musí být nebo muselo být provedeno interní patologickou kontrolou archivního, počátečního nebo následného biopsie nebo jiného patologického materiálu ve Fred Hutchinson Cancer Research Center (Fred Hutch)/University of Washington (UW). Základní tkáň bude obarvena imunohistochemicky (IHC), aby se potvrdila exprese MSLN
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 s alespoň dvěma lézemi: Účastníci musí mít měřitelné metastatické onemocnění. Základní zobrazení (například diagnostická počítačová tomografie [CT] hrudníku/břicha/pánve) musí být provedeno do 28 dnů před zahájením první plánované infuze FHMSLN-TCR. Magnetická rezonance (MRI) může být nahrazena CT u pacientů, kteří nemohou mít CT kontrast
• Předchozí léčba chemoterapií: Pacienti mohli být dříve léčeni alespoň jednou systémovou terapií metastatického onemocnění
• Lidský leukocytární antigen (HLA) typ HLA-A*02:01: Účastníci musí být HLA-A*02:01, aby transgenní T-buňky podané infuzí rozpoznaly komplexy antigen-major histocompatibility complex (MHC) na svém nádoru. Typizace HLA by měla být stanovena molekulárním přístupem v klinické laboratoři s licencí pro typizaci HLA
• Očekávaná délka života musí být při vstupu do zkoušky > 3 měsíce
• 18 let nebo starší
• Schopný porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Nádorová tkáň vhodná pro bezpečnou biopsii a subjekt ochotný podstoupit sériové biopsie nádoru na začátku (před první infuzí T buněk), 3 týdny (před druhou infuzí T buněk) a 8 týdnů +/- 1 týden po první T-buňce infuze (přibližně 2 týdny +/- 1 týden po 3. infuzi), je-li to bezpečné a proveditelné: Pokud není k dispozici žádná nádorová tkáň, která je dostupná pro biopsii, bude podle uvážení zkoušejícího zvažována účast pacientů. Podobně, pokud zkoušející zjistí, že biopsii nelze provést bezpečně z klinických důvodů, biopsie mohou být zrušeny nebo přeplánovány
• Účastníci musí být alespoň 3 týdny od poslední systémové léčby metastatického onemocnění: Alespoň 3 týdny musí uplynout od jakékoli: imunoterapie (například infuze T buněk, imunomodulační činidla, interleukiny, vakcíny), léčba rakoviny malými molekulami nebo chemoterapie, jiné vyšetřovací agenti. Pro ozařování neexistuje žádná vymývací perioda, pokud ozářená léze není lézí hodnocenou pro měření RECIST v protokolu. Bisfosfonáty jsou povoleny, ale souběžná léčba inhibitory RANK-ligand (tj. denosumab) není povolena během 8 týdnů léčby
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 60 ml/min
• Celkový bilirubin (bili) =< 1,5 X ULN. Pacienti s podezřením na Gilbertův syndrom mohou být zařazeni, pokud celková bili > 3 mg/dl, ale bez dalších známek jaterní dysfunkce
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 5 x ULN
• =< dušnost 1. stupně a saturace kyslíkem (SaO2) >= 92 % v okolním vzduchu. Pokud se na základě klinického úsudku ošetřujícího lékaře provádějí testy funkce plic (PFT), pacienti s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEVI) >= 50 % předpokládané hodnoty a testem schopnosti difuze oxidu uhelnatého (DLCO) (opraveno) > = 40 % předpokládaných bude způsobilých
• U pacientů ve věku >= 60 let se požaduje, aby do 1 roku před zahájením studie podstoupili vyhodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF). LVEF lze stanovit pomocí echokardiogramu nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) a levá ejekční frakce musí být >= 35 %. Kardiologické vyšetření u ostatních pacientů je na uvážení ošetřujícího lékaře
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500 buněk/mm^3
• Těhotenský test s negativním sérem během 14 dnů před zařazením do studie pro ženy ve fertilním věku, definované jako ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo které neměly menstruaci po dobu alespoň 1 roku
• Fertilní pacienti mužského i ženského pohlaví musí být ochotni používat účinnou antikoncepční metodu před infuzí FH-TCR-TMSLN, během ní a alespoň 4 měsíce po ní.

Kritéria vyloučení:

• Exprese HLA B*1302: Účastníci budou vyloučeni kvůli riziku aloreaktivity na tuto alelu
• Těhotenství nebo kojení
• Aktivní autoimunitní onemocnění: Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou vyloučeni. Případ od případu jsou možné výjimky se souhlasem hlavního zkoušejícího (PI)
• Předchozí transplantace pevných orgánů nebo alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk
• Léčba kortikosteroidy v dávkovém ekvivalentu > 0,5 mg/kg prednisonu denně
• Současné užívání jiných zkoumaných protirakovinných látek
• Aktivní nekontrolovaná infekce: Účastníci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s počtem CD4 > 500 buněk/mm^3 jsou považováni za kontrolované, stejně jako jedinci s hepatitidou C v anamnéze, kteří úspěšně dokončili antivirovou léčbu. s nedetekovatelnou virovou náloží a ti s hepatitidou B, kteří mají hepatitidu dobře kontrolovanou medikací
• Nekontrolované souběžné onemocnění: Účastníci nesmějí trpět nekontrolovaným nebo souběžným onemocněním, včetně mimo jiné symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Neléčené mozkové metastázy: Účastníci s malými asymptomatickými mozkovými metastázami (< 1 cm) nebo ti s mozkovými metastázami, kteří byli dříve léčeni a kontrolováni chirurgicky nebo radioterapií, budou zváženi pro zařazení podle uvážení hlavního zkoušejícího, pokud budou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• Aktivní léčba předchozí imunitně podmíněné nežádoucí příhody k jakékoli imunoterapii: Účastníci, kteří dostávají pokračující léčbu předchozích závažných imunitně souvisejících nežádoucích příhod, jsou vyloučeni, s výjimkou hormonální suplementace nebo kortikosteroidní terapie v ekvivalentu až 0,5 mg/kg prednisonu denně, pokud není jinak schváleno PI
• Významné základní neurologické onemocnění: Účastníci studie nesmí mít významné aktivní základní neurologické onemocnění, pokud to neschválí PI. Neuropatie související s diabetem nebo předchozí chemoterapií je přijatelná
• Jiný zdravotní, sociální nebo psychiatrický faktor, který narušuje lékařskou vhodnost a/nebo schopnost vyhovět studii, jak je stanoveno PI