- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT04813133
Synkronoidun elämäntyylimuutosohjelman rooli insuliiniriippuvaisissa diabeettisissa perifeerisessä neuropatiapotilaissa
tiistai 19. marraskuuta 2024 päivittänyt: Riphah International University
Synkronoidun elämäntyylimuutosohjelman rooli perifeerisessä neuropatiassa insuliinista riippuvaisissa tyypin 2 diabeetikoissa
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää Synchronized Lifestyle -muutosohjelman ja fysioterapian rooli DPN:n oireissa insuliinihoitoa saavilla potilailla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Diabetes mellitus (DM) on aineenvaihduntahäiriö, joka vaikuttaa noin 8,3 prosenttiin aikuisväestöstä ja on viidenneksi suurin kuolinsyy maailmanlaajuisesti.
Pakistanissa tyypin 2 diabeteksen esiintyvyys on 16,98 % tuoreen vuonna 2019 tehdyn tutkimuksen mukaan.
DM jaetaan tyypin 1 ja tyypin 2 diabetekseen.
Tyypin 1 diabeteksessa insuliinin erityksen absoluuttinen puute johtuu haiman beetasaarekkeissa esiintyvästä autoimmuunipatologisesta prosessista.
Vaikka tyypin 2 diabetekselle on ominaista insuliiniresistenssin ja riittämättömän insuliinin erityksen yhdistelmä, josta seuraa hyperglykemia, joka johtaa mikro- ja makrovaskulaarisiin komplikaatioihin.
Makrovaskulaarisia komplikaatioita ovat sydän- ja verisuonisairaudet, aivohalvaus ja ääreisvaltimotauti.
Mikrovaskulaarisista komplikaatioista diabeettinen perifeerinen neuropatia (DPN) on yksi yleisimmistä komplikaatioista sekä kehittyneissä että kehitysmaissa.
DPN on symmetrinen, pituudesta riippuva sensorimotorinen polyneuropatia, joka johtuu metabolisista ja mikrosuonimuutoksista, jotka johtuvat hyperglykemiasta ja samanaikaisista kardiovaskulaarisista riskikovariaateista.
Tärkeimpiä riskitekijöitä DPN:n kehittymiselle ovat diabeteksen kesto, hyperglykemia ja ikä, joita seuraavat esidiabetes, verenpainetauti, dyslipidemia ja liikalihavuus.
DPN voi aiheuttaa vajaatoiminnan kosketusaistimuksessa, tärinässä, alaraajojen proprioseptiossa ja kinestesiassa, mikä vaikuttaa heikentyneeseen tasapainoon, muuttuneeseen kävelyyn ja lisääntyneeseen putoamisriskiin.
DPN:tä esiintyy yli 50 %:lla tyypin 2 diabeetikoista.
Se on keskeinen riskitekijä ihon hajoamiselle, amputaatioille ja alentuneelle fyysiselle liikkuvuudelle, mikä alentaa elämänlaatua. DPN:n hallinta on monitahoista ja sisältää pyrkimyksiä muuttaa luonnollista historiaa (elintapojen muutoksia) ja oireenmukaista hoitoa farmakologisten toimenpiteiden avulla.
Päivittäisillä tavoilla ja teoilla on valtava vaikutus lyhyen ja pitkän aikavälin terveyteen ja elämänlaatuun.
Ruokavalion muuttamisen merkitys kasvaa, jos se on synkronoitu kehon vuorokausirytmin kanssa.
Siksi Synchronized Lifestyle -muokkausohjelma on henkilökohtainen, homeostaasia palauttava, maksakeskeinen elämäntapamuutosohjelma, joka toimii kehon kellorytmin korjaamisen kautta.
Lifestyle-lääketiede koostuu joukosta positiivisia elämäntapoja, mukaan lukien terveen painon ylläpitäminen, säännöllinen fyysinen aktiivisuus, tupakoinnin lopettaminen, stressin vähentäminen sekä muutamien ravitsemuskäytäntöjen noudattaminen, kuten täysjyvätuotteiden lisääminen ja hedelmien ja vihannesten lisääminen.
Elämäntapojen muuttaminen, mukaan lukien ruokavalio ja liikunta, hidastavat neuropatian etenemistä edistämällä pienten hermosäikeiden uusiutumista.
Ruokavaliomuutokset sisältävät ravintoaineiden, kuten täysjyväviljojen, vihannesten, hedelmien, palkokasvien, vähärasvaisen maidon, vähärasvaisen lihan, pähkinöiden ja siementen saannin.
Nämä ruoat auttavat ylläpitämään painoa, saavuttamaan yksilölliset glykeemiset, verenpaine- ja lipiditavoitteet ja estämään diabeteksen komplikaatioita.
Liikunta parantaa kolmea suurinta diabeettisen neuropatian riskitekijää, mukaan lukien insuliiniherkkyys ja glukoosin hallinta, liikalihavuus ja dyslipidemia.
Näitä harjoituksia ovat aerobinen harjoitus, joka parantaa sokeritasapainoa ja insuliiniherkkyyttä diabeetikoilla.
Voimaharjoittelu parantaa asennon heilahtelua seistessä ja kävelyominaisuuksia tasaisella kävelyllä.
Joustoharjoituksia suositellaan nivelten distaalisen liikkuvuuden ja jalkapohjan paineen jakautumisen parantamiseen kävelyn aikana.
Siten harjoituksen tiedetään tehostavan useita aineenvaihduntatekijöitä, jotka voivat vaikuttaa hermojen terveyteen ja mikrovaskulaariseen toimintaan, mikä voi epäsuorasti suojata ääreishermovaurioilta.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
216
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Federal
-
Islamabad, Federal, Pakistan, 44000
- Pakistan Railway Hospital, Islamabad
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
40 vuotta - 75 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Sekä uroksia että naisia
- Tutkimukseen sisältyi viiden vuoden kliinisesti diagnosoidun tyypin 2 diabeteksen kesto
- Insuliinihoidossa
- Michiganin neuropatian seulontainstrumentin mukaan diagnosoitu perifeerinen neuropatia fyysisen tutkimuksen pistemäärällä > 2,5
Poissulkemiskriteerit:
- Tyypin 1 diabeetikko
- Tyypin 2 diabeetikko
- Suun kautta otettavat hypoglykeemiset ja glukagonin kaltaiset peptidi-1-analogit, potilaat, joilla on muista syistä johtuvia neuropatioita (B12-vitamiinin puutos, huumeiden ja alkoholin väärinkäyttö), potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia (munuaisten vajaatoiminta, sydän-, maksa- ja silmäsairaudet)
- Potilaat, joilla on jalkahaavoja ja alaraajojen ortopedisia tai kirurgisia ongelmia
- Potilaat, joilla on perifeerisiä verisuonitauteja, kyvyttömyys kävellä itsenäisesti
- Potilaat, jotka saavat strukturoitua valvottua fysioterapiahoitoa
- Raskaana olevat naiset jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Synkronoitu elämäntapamuutosohjelma
|
Ravinnon saannin synkronointi kehon vuorokausirytmin kanssa.
|
|
Kokeellinen: Synkronoitu elämäntapamuutosohjelma ja fysioterapia
|
Ravinnon saannin synkronointi kehon vuorokausirytmiin sekä fysioterapia (aerobic, joustavuus, vastus ja tasapainoharjoitukset).
|
|
Kokeellinen: Fysioterapia
Fysioterapiaan kuului aerobic, vastusharjoittelu, joustavuusharjoittelu ja tasapainoharjoittelu.
|
Vain fysioterapiaharjoitukset, jotka sisältävät (aerobic, joustavuus, vastus ja tasapainoharjoitukset.)
|
|
Ei väliintuloa: Ohjausryhmä
Tälle ryhmälle ei puututa
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Elämäntapamallin arviointi
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Itsestrukturoidulla kyselylomakkeella arvioidut muutokset lähtötilanteesta koostuivat avoimista kysymyksistä, joilla arvioitiin aterioiden ajoitusta ja syömisen tyyppiä, päivittäistä veden saantia ja nukkumistottumuksia.
Mukana on yhteensä 10 kysymystä.
|
12 viikkoa
|
|
Painoindeksin laskeminen
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta laskettuna mittaamalla pituus metallimittanauhan läpi metreinä ja paino kilogrammoina juomakelpoisen manuaalisen vaa'an avulla.
BMI, jonka vähimmäisarvo on 18,5 ja maksimiarvo 24,5 kiloa/neliömetri.
Alle 18,5 katsotaan alipainoiseksi ja yli 24,9 lihavaksi
|
12 viikkoa
|
|
Systolisen verenpaineen mittaus
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta arvioidaan käyttämällä Mercury Sphygmomanometer -mittaria, jonka vähimmäisarvo on 110 millimetriä elohopeaa ja maksimiarvo 130 millimetriä elohopeaa.
Alle 110 millimetriä elohopeaa pidetään matalana systolisena paineena ja yli 130 millimetriä elohopeaa pidetään korkeana systolisena paineena
|
12 viikkoa
|
|
Diastolisen verenpaineen mittaus
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta arvioidaan käyttämällä Mercury Sphygmomanometer -mittaria, jonka vähimmäisarvo on 60 millimetriä elohopeaa ja maksimiarvo 90 millimetriä elohopeaa.
Alle 60 millimetriä elohopeaa pidetään matalana diastolisena paineena ja yli 90 millimetriä elohopeaa pidetään korkeana diastolisena paineena
|
12 viikkoa
|
|
Neuropatian esiintymisen ja vakavuuden arviointi Michiganin neuropatian seulontainstrumentilla (MNSI)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötilanteesta arvioidaan Michigan Neuropathy Screening Instrumentilla (MNSI), joka koostuu historiakyselystä, joka sisältää 15 kysymystä, jotka liittyvät diabeettisen neuropatian oireisiin, joiden pistemäärä on >7, ja Fyysistä tutkimusta, joka koostuu jalan epämuodostumien tarkastuksesta. , haavaumia ja kalluksen muodostumista, nilkan refleksi ja tärinän tunne, jonka pistemäärä on >2,5, katsotaan epänormaaliksi
|
12 viikkoa
|
|
Alaraajojen (suraali- ja peroneaalisten) aistihermojen huippulatenssin mittaus
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta on arvioitu Nerve Conduction Studies -tutkimuksella, jonka enimmäisarvo on 4,2 millisekuntia suraalihermolle ja 6,1 millisekuntia peroneaaliselle hermolle, katsotaan normaaliksi.
Alle 4,2 ja 6,1 millisekuntia olevia arvoja pidetään epänormaaleina.
|
12 viikkoa
|
|
Alaraajojen aistihermojen amplitudin mittaus (suraaliset ja peroneaaliset)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötilanteesta arvioidaan hermojohtavuustutkimuksilla, joiden arvo on 2 mikrovolttia peroneaalihermolle ja 6 mikrovolttia suraalihermolle, katsotaan normaaleiksi.
Arvoja alle 2 ja 6 mikrovolttia pidettiin epänormaalina.
|
12 viikkoa
|
|
Alaraajojen aistihermojen nopeus (suraaliset ja peroneaaliset)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta on arvioitu Nerve Conduction Studies -tutkimuksella, jonka vähimmäisraja on 44 metriä/sekunti ja enimmäisraja 64 metriä/sekunti.
Arvoja alle 44 m/s ja yli 64 m/s pidetään epänormaalina.
|
12 viikkoa
|
|
Motoristen hermojen (peroneaalisten ja sääriluun) alkamislatenssi
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta on arvioitu hermojohtavuustutkimuksilla. Arvoa 6,1 millisekuntia kummallekin hermolle pidetään normaalina.
Arvoa alle 6,1 millisekuntia pidetään epänormaalina.
|
12 viikkoa
|
|
Motoristen hermojen amplitudi (peroneaalinen ja sääriluun)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötilanteesta on arvioitu Nerve Conduction Studies -tutkimuksella. Arvoa 2 millivolttia peroneaalihermolle ja 3 millivolttia sääriluuhermolle pidetään normaalina.
Arvoa alle 2 ja 3 mikrovolttia pidetään epänormaalina.
|
12 viikkoa
|
|
Motoristen hermojen nopeus (peroneaalinen ja sääriluun)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta on arvioitu hermojohtavuustutkimuksilla. Arvoa 41 m/s pidetään normaalina.
Arvoa alle 41 m/s pidetään epänormaalina
|
12 viikkoa
|
|
Tasapainon arviointi Bergin tasapainoasteikolla (BBS)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötilanteesta arvioidaan Berg Balance Scale (BBS) -asteikolla, jonka matala putoamisriski on 41-56, keskimääräinen putoamisriski 21-40, korkea putoamisriski 0-20.
|
12 viikkoa
|
|
Paastoverensokeri
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta mitataan glukoosioksidaasiliuskamenetelmällä milligrammoina/desilitraa käyttäen glukometriä, jonka vähimmäisarvo on 72 mg/dl ja maksimiarvoa 99 mg/dl pidetään normaalina.
Arvoa alle 72 mg/dl pidetään hypoglykemiana ja arvoa yli 99 mg/dl pidetään hyperglykemiana.
|
12 viikkoa
|
|
Seerumin HbA1c-pitoisuus
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta mitataan ioninvaihtokromatografialla minimiarvolla 4 % ja maksimiarvolla 5,9 % katsotaan normaaliksi.
|
12 viikkoa
|
|
Seerumin triglyseridit
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta mitataan glyserolifosfaattientsyymipohjaisella menetelmällä, jonka vähimmäisarvo on 150 milligrammaa/desilitra ja maksimiarvoa 199 milligrammaa/desilitra pidetään normaalina.
Yli 200 milligrammaa/desilitraa oleva arvo katsotaan seerumin triglyseridien nousuksi
|
12 viikkoa
|
|
Seerumin kokonaiskolesteroli
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta mitataan kolesterolioksidaasin entsyymipohjaisella menetelmällä, jonka vähimmäisarvo on 125 ja maksimiarvo 200 milligrammaa/desilitraa pidetään normaalina.
Yli 200 milligrammaa/desilitraa pidetään hyperkolesterolemiana.
|
12 viikkoa
|
|
Seerumin matalatiheyksiset lipoproteiinit (LDL)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta mitataan Friedewald-laskelman avulla, jolloin minimiarvo on 100 ja maksimiarvo 120 milligrammaa/desilitraa pidetään normaalina.
|
12 viikkoa
|
|
Seerumin korkeatiheyksiset lipoproteiinit (HDL)
Aikaikkuna: 2 viikkoa
|
Muutokset lähtötasosta mitataan suoralla entsymaattisella immuno-inhibitiolla, jonka enimmäisarvo on 40 milligrammaa/desilitra ja suurempi, katsotaan normaaliksi.
Arvoa alle 40 milligrammaa/desilitra pidetään epänormaalina.
|
2 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Shazia Ali, PhD, Riphah International University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Aamir AH, Ul-Haq Z, Mahar SA, Qureshi FM, Ahmad I, Jawa A, Sheikh A, Raza A, Fazid S, Jadoon Z, Ishtiaq O, Safdar N, Afridi H, Heald AH. Diabetes Prevalence Survey of Pakistan (DPS-PAK): prevalence of type 2 diabetes mellitus and prediabetes using HbA1c: a population-based survey from Pakistan. BMJ Open. 2019 Feb 21;9(2):e025300. doi: 10.1136/bmjopen-2018-025300.
- Kluding PM, Bareiss SK, Hastings M, Marcus RL, Sinacore DR, Mueller MJ. Physical Training and Activity in People With Diabetic Peripheral Neuropathy: Paradigm Shift. Phys Ther. 2017 Jan 1;97(1):31-43. doi: 10.2522/ptj.20160124.
- Alam U, Riley DR, Jugdey RS, Azmi S, Rajbhandari S, D'Aout K, Malik RA. Diabetic Neuropathy and Gait: A Review. Diabetes Ther. 2017 Dec;8(6):1253-1264. doi: 10.1007/s13300-017-0295-y. Epub 2017 Sep 1.
- Domingueti CP, Dusse LM, Carvalho Md, de Sousa LP, Gomes KB, Fernandes AP. Diabetes mellitus: The linkage between oxidative stress, inflammation, hypercoagulability and vascular complications. J Diabetes Complications. 2016 May-Jun;30(4):738-45. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.12.018. Epub 2015 Dec 18.
- Diabetes DOF. DEFINITION AND DESCRIPTION OF DIABETES OTHER CATEGORIES OF GLUCOSE. 2010;33.
- Lilly E, Homburg B. P R O G R E S S I O N , Initiating Insulin Therapy in Type 2. 2009;32:0-5.
- Majeedkutty NA, Jabbar MA. Physical Therapy for Diabetic Peripheral Neuropathy : A Narrative Review. 30(1):112-25.
- Papanas N, Ziegler D. Risk Factors and Comorbidities in Diabetic Neuropathy: An Update 2015. Rev Diabet Stud. 2015 Spring-Summer;12(1-2):48-62. doi: 10.1900/RDS.2015.12.48. Epub 2015 Aug 10.
- Education DS. 4 . Lifestyle Management. 2017;40(January):33-43.
- Nadi M, Marandi SM, Esfarjani F, Saleki M, Mohammadi M. The Comparison between Effects of 12 weeks Combined Training and Vitamin D Supplement on Improvement of Sensory-motor Neuropathy in type 2 Diabetic Women. Adv Biomed Res. 2017 May 2;6:55. doi: 10.4103/2277-9175.205528. eCollection 2017.
- Handsaker JC, Brown SJ, Bowling FL, Maganaris CN, Boulton AJ, Reeves ND. Resistance exercise training increases lower limb speed of strength generation during stair ascent and descent in people with diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med. 2016 Jan;33(1):97-104. doi: 10.1111/dme.12841. Epub 2015 Jul 17.
- Andayani TM, Izham M, Ibrahim M, Asdie AH. Comparison of the glycemic control of insulin and triple oral therapy in type 2 diabetes mellitus. 2010;1(April):13-8.
- Rahimi N, Samavati Sharif MA, Goharian AR, Pour AH. The Effects of Aerobic Exercises and 25(OH) D Supplementation on GLP1 and DPP4 Level in Type II Diabetic Patients. Int J Prev Med. 2017 Aug 8;8:56. doi: 10.4103/ijpvm.IJPVM_161_17. eCollection 2017.
- DE BODO RC, ALTSZULER N, DUNN A, STEELE R, ARMSTRONG DT, BISHOP JS. Effects of exogenous and endogenous insulin on glucose utilization and production. Ann N Y Acad Sci. 1959 Sep 25;82:431-51. doi: 10.1111/j.1749-6632.1959.tb44924.x. No abstract available.
- Donner T, Sarkar S. Insulin - Pharmacology, Therapeutic Regimens, and Principles of Intensive Insulin Therapy.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Perjantai 5. helmikuuta 2021
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Sunnuntai 30. tammikuuta 2022
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Sunnuntai 30. tammikuuta 2022
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 2. helmikuuta 2021
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Sunnuntai 21. maaliskuuta 2021
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Keskiviikko 24. maaliskuuta 2021
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Keskiviikko 20. marraskuuta 2024
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 19. marraskuuta 2024
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. marraskuuta 2024
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- IRC/23/233 Tayyaba Anis Ch.
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .