Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Perifeerisen veren immunologisen vasteen ja terapeuttisen vasteen yhdistäminen adjuvanttihoitoon immuunitarkastuspisteen estämisellä (ICI) potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu glioblastooma tai gliosarkooma

lauantai 25. marraskuuta 2023 päivittänyt: National Cancer Institute (NCI)

Vaiheen II tutkimus, jossa arvioidaan perifeerisen veren immunologisen vasteen ja terapeuttisen vasteen yhteyttä immuunitarkastuspisteen estohoitoon (ICI) potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu glioblastooma tai gliosarkooma

Tausta:

Glioblastooma (GBM) on eräänlainen pahanlaatuinen gliooma. Nämä syövät ovat lähes aina tappavia. Ihmiset, jotka kehittävät näitä syöpiä, saavat aggressiivisia hoitoja. Mutta kasvaimet uusiutuvat melkein aina. Tutkijat haluavat tutkia ihmisiä, joilla on äskettäin diagnosoitu sairaus oppiakseen lisää.

Tavoite:

Tutkia ihmisiä, joilla on äskettäin diagnosoitu GBM tai gliosarkooma, jotta voidaan tarkastella muutoksia immuunisoluissa niiden veressä, jotka ottavat ipilimumabia ja nivolumabia yhdessä temotsolomidin kanssa.

Kelpoisuus:

Vähintään 18-vuotiaat aikuiset, joilla on äskettäin diagnosoitu GBM tai gliosarkooma, joilta on poistettu kasvain kirurgisesti ja jotka ovat saaneet päätökseen tavallisen kemoterapian ja sädehoidon.

Design:

Osallistujat seulotaan seuraavilla tavoilla:

Sairauskertomusten tarkistus

Lääketieteellinen historia

Fyysinen koe

Testit, joilla arvioidaan heidän hermostoaan ja kykyään tehdä tyypillisiä toimintoja

Verikokeet

Kasvaimen arviointi. Tätä varten heillä on magneettikuvaus (MRI). He voivat saada kontrastiväriä suonensisäisen (IV) katetrin kautta. MRI-skanneri pitää ääntä. He saavat korvatulpat.

Elektrokardiogrammi. Se mittaa sykettä ja rytmiä. He makaavat hiljaa. Tahmeat tyynyt asetetaan heidän rintakehään, käsivarsiin ja jalkoihinsa.

Seulontatestit toistetaan tutkimuksen aikana.

Hoito annetaan sykleissä. Jokainen sykli kestää 4 viikkoa. Osallistujat saavat nivolumabia ja ipilimumabia IV:n kautta. He ottavat temotsolomidia suun kautta. He pitävät pilleripäiväkirjaa.

Osallistujat täyttävät kyselyitä oireistaan.

Osallistujat saavat seurantakäyntejä noin 60 päivää ja 100 päivää hoidon päättymisen jälkeen. Sitten heihin ollaan yhteydessä 6 kuukauden välein loppuelämänsä ajan.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Rekrytointi

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Tausta:

Glioblastooma (GBM) edustaa aggressiivista pahanlaatuisuutta, jolla on rajalliset hoitomahdollisuudet. GBM:n immuunivastetta heikentävä luonne voi olla palautuva immuunitarkistuspisteen estäjähoidolla (ICI), mutta alustavat tutkimukset eivät ole vielä osoittaneet tätä. Oletetaan, että perifeerisesti aktivoitujen lymfosyyttien kaupalla voi olla rooli vahvan kallonsisäisen immuunivasteen muodostamisessa. Siksi veripohjainen määritys perifeerisen veren vasteen tunnistamiseksi voi sekä ennustaa vasteen että paremmin tunnistaa ihanteelliset potilasryhmät tulevia ICI-kliinisiä tutkimuksia varten.

Tavoitteet:

Selvitä, ovatko tulokset, mitattuna kokonaiseloonjäämisellä, parantuneet potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu glioblastooma, kun hoito immuunitarkastuspisteen estäjillä johtaa immuunivasteeseen perifeerisen veren T-lymfosyyteissä.

Kelpoisuus:

Histologisesti vahvistettu, äskettäin diagnosoitu primaarinen glioblastooma tai gliosarkooma;

Ikä vähintään 18 vuotta;

Riittävä elinten toiminta;

Karnofskyn suorituspisteet suurempi tai yhtä suuri kuin 70;

Tutkittavien on äskettäin suoritettava resektio ja kemosäteilytys;

Koehenkilöillä ei saa olla aikaisempaa immunoterapiaa, muita nykyisiä tutkittavia aineita tai kortikosteroidihoitoa > 30 mg kortisoniekvivalenttia päivässä.

Design:

Avoin, tutkijan aloittama tutkiva tutkimus äskettäin diagnosoiduista GBM:istä, jotka ovat saaneet päätökseen resektion ja kemoradiation.

Osallistujat satunnaistetaan saamaan hoitoa haaraan 1 tai 2 adjuvanttikemoterapian (temotsolomidi (TMZ)) ja immunoterapian (nivolumabi + ipilimumabi) mukaisesti:

TMZ (150-200 mg/m2 PO päivinä 1-5 q28 päivää jaksoille 1-6)

Käsivarsi 1:

Nivolumabi (1 mg/kg IV 2 viikkoa jaksoissa 1–4, sitten 480 mg IV 4 kertaa jaksoissa 5–16) + ipilimumabi (1 mg/kg IV q4 viikkoa jaksoissa 1–4)

Käsivarsi 2:

Nivolumabi (1 mg/kg IV 2 viikkoa jaksoissa 1–4, sitten 480 mg IV 4 kertaa jaksoissa 5–16) + ipilimumabi (3 mg/kg IV q4 viikkoa jaksoissa 1–4)

Ensisijaista tavoitetta varten käytetään perifeerisen veren sarjatutkimusta, mukaan lukien leukosyyttipopulaatioiden ja sytokiinien kattava virtaussytometrinen analyysi sekä interferoni->= (IFN->=) ELISPOT-funktionaalinen CD4+/8+-vasteen analyysi tavallisille palautusantigeeneille. määrittää systeemisen vasteen ICI-hoidolle.

Toissijaisia ​​tavoitteita varten korrelatiivisilla tutkimuksilla arvioidaan perifeerisen veren T-solujen kykyä reagoida in vitro -stimulaatioparadigmaan, mukaan lukien nivolumabi ja ipilimumabi, mikrohelmipohjaisessa mallissa. T-soluvastetta esikäsittelyyn in vitro -stimulaatioon verrattaisiin hoidon jälkeiseen in vivo -stimulaatioon sen määrittämiseksi, pystyykö tämä in vitro -malli ennustamaan in vivo -vasteen.

Lisätutkimuksia suunnitellaan karakterisoimaan in vivo immuunivastetta adjuvanttikemoterapialle ja immunoterapiolle, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

Fosfovirtausfunktionaalinen analyysi NK-soluvasteesta IFN/IL-15-stimulaatiolle.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Arvioitu)

58

Vaihe

  • Vaihe 2

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskeluyhteys

Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
        • Rekrytointi
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Ottaa yhteyttä:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
          • Puhelinnumero: 888-624-1937

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

  • SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
  • Potilailla on oltava juuri diagnosoitu histologisesti vahvistettu primaarinen glioblastooma tai gliosarkooma
  • Potilaille on täytynyt tehdä kokonaisvaltainen tai lähes kokonaisvaltainen unifokaalinen resektio, joka on rajoittunut supratentoriaaliseen kasvaimeen.
  • Potilaalla on oltava kemosäteilytys (ulkoinen säde ja samanaikainen temotsolomidi) enintään 5 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Ikä on vähintään 18 vuotta.
  • Karnofsky suurempi tai yhtä suuri kuin 70 %

  • Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcl
    • Verihiutalemäärä > 100 000/mcl
    • Hemoglobiini > 9,0 g/dl (voidaan siirtää tämän tason saavuttamiseksi)
    • BUN pienempi tai yhtä suuri kuin 30 mg/dl
    • Seerumin kreatiniini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,7 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma mitattuna 24 tunnin virtsankeräyksellä > 60 ml/min.
    • Kokonaisbilirubiini (paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, jotka ovat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen, mutta jotka on vapautettu kokonaisbilirubiinin kelpoisuuskriteeristä) pienempi tai yhtä suuri kuin 2,0 mg/dl
    • ALT ja AST pienempiä tai yhtä suuria kuin 2,5 kertaa normaalin yläraja.

  • Tutkimushoidon vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä lisääntymiskykyisten osallistujien on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä, joka sisältää yhdistelmän KAKSI seuraavista:

    • Esteehkäisymenetelmä: kondomit (miesten tai naisten) spermisidillä tai ilman, pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä
    • IUD
    • Hormonipohjainen ehkäisy
    • Munasolujen ligaation

Huomautus: Harkitse käyttöä vain naisille tai sekä miehille että naispuolisille osallistujille ilmoittautumisesta alkaen ja tutkimushoidon keston ajan ja enintään 6 kuukautta (naiset) tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen ja 6 kuukautta (miehet) viimeisen annoksen jälkeen. lääke temotsolomidi. Jos nainen tulee raskaaksi tai

Jos epäilet olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille.

- Potilaan tulee ymmärtää ja olla valmis allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

POISTAMISKRITEERIT:

  • Lopullinen kliininen tai radiologinen näyttö etenevästä taudista.
  • Gliadel-kiekko tai paikallinen brakyterapia. Huomautus: Kasvaimen hoitokentät ovat sallittuja.
  • Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
  • Potilaat, jotka ovat saaneet immuunihoitoa, kuten rokotehoitoa, dendriittisolurokotteita tai intrakavitaarista tai konvektioista tehostettua hoitoa.
  • Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin nivolumabi, ipilimumabi tai temotsolomidi.
  • Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat gadoliniumvarjoaineesta.
  • Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
  • Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, paitsi jos sen luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
  • Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja joka voi vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit. Näitä ovat muun muassa potilaat, joilla on ollut

immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä tai CIDP, myasthenia gravis; systeemiset autoimmuunisairaudet, kuten SLE, sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus

(IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä. Tällaiset sairaudet tulisi sulkea pois taudin uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi.

Huomautus: Potilaat, joilla on vitiligoa, hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjogrenin oireyhtymä ja psoriaasi, joita hoidetaan paikallisella lääkityksellä sekä potilaat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA), kilpirauhasen vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta. hoitoon, mutta sen pitäisi muuten olla kelvollinen.

-Potilas ei saa tällä hetkellä käyttää kortikosteroidiannosta, joka on suurempi kuin fysiologinen korvausannos, joka on määritelty 30 mg:ksi kortisonia päivässä tai vastaavaksi. Potilaiden on lopetettava kortikosteroidien käyttö tämän kynnyksen yläpuolella vähintään 7 päivää ennen tutkimuksen aloittamista

hoitoon.

- Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet (alla olevissa luettelomerkeissä määritellyissä aikarajoissa).

rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista.

- Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska tutkimushoidon mahdollisuutta teratogeenisiin tai abortoiviin vaikutuksiin ei tunneta. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski äidin tutkimushoidon seurauksena,

imetys tulee lopettaa.

- Tunnettu aktiivinen, krooninen tai aiempi hepatiittiinfektio.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Käsivarsi 1
Nivolumabi + Ipilimumabi 1 mg/kg + TMZ
Lääke: TMZ
150 mg/m2 jaksojen 1-6 päivinä 1-5
Lääke: Nivolumabi
1 mg/kg IV 2 viikkoa jaksoissa 1–4, sitten 480 mg 4 viikkoa jaksoissa 5–16
Lääke: ipilimumabi 1 mg/kg
1 mg/kg q 4 viikkoa jaksoille 1-4
Kokeellinen: Käsivarsi 2
Nivolumabi + Ipilimumabi 3 mg/kg + TMZ
Lääke: TMZ
150 mg/m2 jaksojen 1-6 päivinä 1-5
Lääke: Nivolumabi
1 mg/kg IV 2 viikkoa jaksoissa 1–4, sitten 480 mg 4 viikkoa jaksoissa 5–16
Lääke: ipilimumabi 3 mg/kg
3 mg/kg q 4 viikkoa jaksoille 1-4

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Selvitä, ovatko tulokset, mitattuna kokonaiseloonjäämisellä, parantuneet potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu glioblastooma, kun hoito immuunitarkastuspisteen estäjillä johtaa immuunivasteeseen perifeerisen veren T-lymfosyyteissä.
Aikaikkuna: kuolema
Korrelaatio keskimääräisen koehenkilön eloonjäämisajan hoidon jälkeen ja perifeerisen veren T-lymfosyyttien kvantitatiivisen analyysin välillä.
kuolema

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Määritä, korreloiko ex vivo tosyyliaktivoitu helmimäärityksellä mitattu T-soluvaste myöhemmän systeemisen vasteen kanssa hoidolle immuunitarkistuspisteen estäjillä.
Aikaikkuna: Lähtötilanne, jokaisen syklin päivä 1 ja 60 päivää ja 100 päivää hoidon jälkeen
Korrelaatio T-soluvasteen immuunitarkistuspisteestäjiin ja eloonjäämisen välillä
Lähtötilanne, jokaisen syklin päivä 1 ja 60 päivää ja 100 päivää hoidon jälkeen
Selvitä, korreloiko T-soluvaste immuunitarkistuspisteen estäjille mittaamalla muutosta ennen hoitoa ja hoidon jälkeisessä veressä etenemisvapaan eloonjäämisen kanssa
Aikaikkuna: taudin eteneminen
Veren esikäsittelyn ja hoidon jälkeisten korrelaatioiden mittaaminen ja sen korrelaatio T-soluvasteen tarkistuspisteestäjiin.
taudin eteneminen
Määritä, korreloiko in vitro perifeerisen veren T-soluvaste stimulaatioparadigmaan, mukaan lukien nivolumabi ja ipilimumabi, etenemisvapaan eloonjäämisen kanssa, arvioimalla kahta erilaista ICI:n annostusohjelmaa.
Aikaikkuna: taudin eteneminen
T-soluvasteen korrelaatio immuunitarkastuspisteen estäjien vaihtelevan annostusohjelman ja taudin etenemisen välillä
taudin eteneminen
Määritä, korreloiko in vitro perifeerisen veren T-soluvaste stimulaatioparadigmaan, mukaan lukien nivolumabi ja ipilimumabi, kokonaiseloonjäämisen kanssa, arvioimalla kahta erilaista ICI:n annostusohjelmaa.
Aikaikkuna: kuolema
T-soluvasteen korrelaatio immuunitarkastuspisteen estäjien vaihtelevan annostusohjelman ja kuoleman välillä
kuolema
Arvioi muutoksia potilaiden raportoimissa tulosmittauksissa käyttämällä itse ilmoittamaa oireiden vakavuutta ja päivittäisten toimintojen häiriöitä käyttämällä MDASI-BT:tä hoitovasteen ja etenemisvapaan ja kokonaiseloonjäämisen avulla.
Aikaikkuna: Tutkimuskalenteri, QOL Questionerin viimeinen kokoelma
Niiden potilaiden osuus, joiden elämänlaatu on parantunut
Tutkimuskalenteri, QOL Questionerin viimeinen kokoelma

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

National Cancer Institute (NCI)

Tutkijat

  • Päätutkija: Mark R Gilbert, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Hyödyllisiä linkkejä

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Keskiviikko 8. joulukuuta 2021

Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)

Sunnuntai 30. marraskuuta 2025

Opintojen valmistuminen (Arvioitu)

Torstai 31. joulukuuta 2026

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Torstai 25. maaliskuuta 2021

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 25. maaliskuuta 2021

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Perjantai 26. maaliskuuta 2021

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Tiistai 28. marraskuuta 2023

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Lauantai 25. marraskuuta 2023

Viimeksi vahvistettu

Keskiviikko 22. marraskuuta 2023

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 210015
  • 21-C-0015

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

JOO

IPD-suunnitelman kuvaus

.BTRIS: Kaikki sairauskertomukseen tallennetut IPD:t jaetaan pyynnöstä intramuraalisille tutkijoille. @@@@@@CTA: Kaikki kerätyt IPD:t jaetaan yhteistyökumppaneiden kanssa yhteistyösopimusten ehtojen mukaisesti.

IPD-jaon aikakehys

BTRIS: Kliiniset tiedot saatavilla tutkimuksen aikana ja toistaiseksi.@@@@@@Kaikki kerätyt IPD:t ovat saatavilla primaarisen analyysin julkaisemisen jälkeen.

IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit

BTRIS: Kliiniset tiedot ovat saatavilla BTRIS-tilauksen kautta ja tutkimuksen PI:n luvalla.

IPD-jakamista tukeva tietotyyppi

  • STUDY_PROTOCOL
  • MAHLA
  • ICF

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Glioblastooma

Kliiniset tutkimukset TMZ

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Saint Lucia

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa