Vaiheen I annoksen lisääntymistutkimus Selinexorin plus nivolumabista ja ipilimumabista edistyneissä/metastaattisissa kiinteissä pahanlaatuisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 21
2. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen paikallisten institutionaalisten ohjeiden mukaisesti.
3. Annoksen eskalaatiovaihe: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu edistyneitä tai metastaattisia kiinteitä kasvaimia, joilla on radiologisia todisteita progressiivisesta taudista tutkimuksen sisäänkäynnissä, jota pidetään epätodennäköisenä hyötyvän lisästa standardihoidosta.
4. Annoksen laajennusvaihe: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu, metastaattinen tai pitkälle edennyt toistuminen pahanlaatuisuus, vahvistettiin histologisesti tai sytologisesti. Potilailla on oltava todisteita progressiivisesta taudista tutkimuksen aloittaessa, jota ei todennäköisesti hyötyä lisästandardihoidosta.
5. Aikaisempien hoitojen lukumäärällä ei ole ylärajaa. Hormonin ablaatiohoitoa pidetään syövänvastaisena ohjelmana. Säteilyä ja leikkausta ei pidetä syöpälääkkeinä.
6. Itäinen osuuskunnan onkologiaryhmä (ECOG) suorituskyky Status (PS) 0-1.

7. Riittävä maksafunktio 14 päivän kuluessa ennen C1D1:

   1. Kokonaisbilirubiini <1,5 x normaalin yläraja (ULN) (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää sairastavia potilaita, joiden on oltava kokonaisbilirubiini <3 x uln) ja
   2. Aspartaatti aminotransferaasi (AST) ja alaniini -aminotransferaasi (ALT) normaali <3 x uln.
8. Riittävä munuaistoiminta 14 päivän kuluessa ennen C1D1: tä määritettynä seerumin kreatiniinilla ≤1,5 ​​mg/dL tai arvioitu kreatiniinin puhdistuma ≥ 30 ml/min, laskettuna käyttämällä Cockcroft- ja Gault -kaavaa (140 - ikä) • massa (kg)/(72 • Creatinine Mg/dl); Kerro 0,85, jos nainen.

9. Riittävä hematopoieettinen toiminta 14 päivän kuluessa ennen C1D1: tä. Venteitä ja kasvutekijöitä sallitaan ennen tutkimusta ja koko tutkimusta.

   1. Valkosolujen kokonaismäärän (WBC) lukumäärä ≥1500/mm3, absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/mm3
   2. Hemoglobiini ≥9 g/dl
   3. Verihiutaleiden lukumäärä ≥125 000/mm3 annoksen lisääntymisvaiheessa ja verihiutaleiden lukumäärä ≥100 000/mm3 annoksen laajennusvaiheessa.

10. Naispotentiaalin naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa. Naispotilaiden lastenpotentiaalista ja hedelmällisistä miespotilaista, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia lastenpotentiaalin naisen kanssa, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja viiden kuukauden ajan viimeisen tutkimuksen hoidon annoksen jälkeen.

    a. Laskentapotentiaalin ja hedelmällisten miespotilaiden naispuolisten potilaiden on suostuttava käyttämään alla lueteltuja erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (ts. Johtaa alhaiseen epäonnistumisasteeseen, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) annostuksen aikana ja vähintään viiden kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

    b. Erittäin tehokkaita menetelmiä ovat: i. Yhdistetty (estrogeeni ja progestogeeni sisältävät) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen:

1. Suun 2. Laskimonsisäinen 3. Transdermaal II. Vain progestogeeniin tarkoitettu hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen:

1. oraalinen
2. injektoitava
3. implantoitava III. Intrauteriininen laite IV. Intrauteriininen hormonin vapauttamisjärjestelmä v. Kahdenvälinen putken tukkeuma VI. Vasektomisoitu kumppani VII. seksuaalinen pidättäytyminen

Poissulkemiskriteerit:

Poissulkemiskriteerit 1. Potilaat, joilla on merkittävä lääketieteellinen sairaus, jota tutkijan mielestä ei voida riittävästi hallita asianmukaisella terapialla tai jotka vaarantavat potilaan kyvyn sietää tätä hoitoa; 2. Säteily (paitsi suunniteltu tai jatkuva palliatiivinen säteily luulle mitattavan taudin alueen ulkopuolella) ≤ 3 viikkoa ennen sykliä 1 päivää 1 3. Kemoterapia tai immunoterapia tai mikä tahansa muu systeeminen syöpälääke ≤ 3 viikkoa ennen sykliä 1 päivää 1.

4. Kontrolloimaton aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja (hepatiitti B- ja C -infektiot eivät ole poissulkemiskriteerejä).

1. Koehenkilöt, joilla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HEP B), ovat sallittuja, jos hepatiitti B: n viruksenvastainen hoito on annettu> 8 viikon ajan ja viruskuorma on <100 IU/ml ennen ensimmäisen tutkimuksen hoidon annosta. Kohteet, joilla on hoitamaton hepatiitti C -virus (HCV), ovat sallittuja. Koehenkilöt, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV), joilla on CD4+ T-solujen lukumäärä ≥ 350 solua/µL ja viime vuonna ei ole historiaa, jotka ovat aids-määritteleviä opportunistisia infektioita.

5. Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa ensimmäisestä annoksesta tutkimuslääkettä. 6. raskaana olevat tai imettävät potilaat; 7. Potilaat, joilla on merkittävästi sairas tai tukkeutunut maha -suolikanava, imeytyminen, hallitsematon oksentelu tai ripuli tai kyvyttömyys niellä oraalisia lääkkeitä.

8. Potilaat, joilla on vakavia psykiatrisia tai sairauksia, jotka voivat häiritä hoitoa.

9. urkujen allograftin historia 10. Potilaat, joilla oli aikaisempi 4-luokan immuunijärjestelmän haittavaikutuksia aikaisemmasta immunoterapiasta (mukaan lukien anti PD-1/PD-L1 tai anti CTLA-4-vasta-aineet).

11. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet Selinexoria ja joilla oli luokan 4 ei -laboratorion haittavaikutuksia, joita pidettiin hoitoon liittyviksi tai mahdollisesti hoitoon.

12. Samanaikainen terapia hyväksytyllä tai tutkittavalla syöpälääkkeellä; 13. Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa systeemisellä steroidihoidolla (> 10 mg/päivä prednisonia tai ekvivalentti) 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuksen hoidon annoksesta, lukuun ottamatta korvaavan annoksen steroideja lisämunuaisen vajaatoiminnassa. Ajankohtaisia, hengitettyjä, nenän ja oftalmisia steroideja ei ole kielletty.

14. Aktiiviset tai aikaisemmat dokumentoidut autoimmuuniset tai tulehdukselliset häiriöt (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. Kolitis tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai wegener -oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitis, haudauksen haudalla, rhaumiitis -hajuhylly. uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tästä kriteeristä:

1. Koehenkilöt, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
2. Kohteet, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymä) stabiili hormonin korvaamisessa
3. Kaikki krooniset iho -olosuhteet, jotka eivät vaadi systeemistä terapiaa
4. Koehenkilöt, joilla ei ole aktiivista tautia viimeisen viiden vuoden aikana
5. Koehenkilöt, joiden keliakia on pelkästään ruokavalion hallinnassa
6. Muiden autoimmuunien tai tulehduksellisten olosuhteiden suhteen, joita ei erityisesti mainita - keskustelemaan tapauskohtaisesti tutkijan ja lääketieteellisen näytön 15 kanssa. BSA <1,35 m2 (BSA laskettu Dubois- tai Mosteller -menetelmillä)