Een fase I -dosis escalatiestudie van Selinexor plus nivolumab en ipilimumab in geavanceerde/metastatische vaste maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 21
2. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met lokale institutionele richtlijnen.
3. Dosis -escalatiefase: patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde geavanceerde of metastatische vaste tumoren die radiologisch bewijs hebben van progressieve ziekte bij het binnendringen van de studie die onwaarschijnlijk wordt geacht te profiteren van verdere standaardtherapie.
4. Dosis expansiefase: patiënten met eerder behandelde, metastatische of geavanceerde recidief maligniteit bevestigd histologisch of cytologisch. Patiënten moeten aanwijzingen hebben van progressieve ziekte bij het binnendringen van de studie waarvan het onwaarschijnlijk wordt geacht te profiteren van verdere standaardtherapie.
5. Er is geen bovengrens voor het aantal eerdere behandelingen. Hormoonablatietherapie wordt beschouwd als een regime tegen kanker. Straling en chirurgie worden niet beschouwd als antikankerregimes.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0-1.

7. Adequate leverfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1:

   1. Totaal bilirubine <1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met het Gilbert's syndroom die een totaal bilirubine van <3 × uln) moeten hebben, en
   2. Aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) normaal tot <3 × uln.
8. Adequate nierfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1 zoals bepaald door serumcreatinine van ≤1,5 ​​mg/dl of geschatte creatinine -klaring van ≥ 30 ml/min, berekend met behulp van de Cockcroft en Gault -formule (140 - leeftijd) • massa (kg)/(72 • creatinine mg/dl); Vermenigvuldig met 0,85 als vrouwelijk.

9. Adequate hematopoietische functie binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1. Transfusies en groeifactoren zijn toegestaan ​​voorafgaand aan en tijdens het onderzoek.

   1. Totaal aantal witte bloedcel (WBC) telling ≥1500/mm3, absolute neutrofielentelling ≥1000/mm3
   2. Hemoglobine ≥9 g/dl
   3. Ploedplaatjestelling ≥125.000/mm3 in dosis escalatiefase en bloedplaatjestelling ≥ 100.000/mm3 in dosisuitbreidingfase.

10. Vrouwelijke patiënten met een vruchtbare potentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening. Vrouwelijke patiënten met een vruchtbaar potentieel en vruchtbare mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouw van een vruchtbare potentieel, moeten zeer effectieve methoden voor anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis studiebehandeling.

    A. Vrouwelijke patiënten met een vruchtbaar potentieel en vruchtbare mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken die hieronder worden vermeld (dwz een laag faalpercentage wanneer consistent en correct wordt gebruikt) tijdens de doseringsperiode en gedurende een periode van ten minste 5 maanden na het einde van de behandeling.

    B. Zeer effectieve methoden omvatten: i. Gecombineerde (oestrogeen en progestogeen bevatten) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie:

1. Orale 2. Intravaginaal 3. Transdermal II. Progestogeen alleen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie:

1. mondeling
2. injecteerbaar
3. Implanteerbaar iii. Intra -uteriene apparaat IV. Intra-uteriene hormoon-releasing System v. Bilaterale tubale occlusie VI. Vasectomized partner vii. Seksuele onthouding

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria 1. Patiënten met een significante medische ziekte die in de mening van de onderzoeker niet adequaat kunnen worden gecontroleerd met de juiste therapie of het vermogen van de patiënt om deze therapie te verdragen in gevaar zouden brengen; 2. Straling (behalve geplande of lopende palliatieve straling naar bot buiten het gebied van meetbare ziekten) ≤ 3 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 3. Chemotherapie, of immunotherapie of enige andere systemische antikankertherapie ≤ 3 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.

4. Ongecontroleerde actieve infectie die systemische antibiotica vereist (hepatitis B- en C -infectie zijn geen uitsluitingscriteria).

1. Personen met een actief hepatitis B -virus (HEP B) zijn toegestaan ​​als antivirale therapie voor hepatitis B gedurende> 8 weken wordt gegeven en virale belasting <100 IE/ml is voorafgaand aan de eerste dosis proefbehandeling. Patiënten met onbehandeld hepatitis C -virus (HCV) zijn toegestaan. Proefpersonen met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met CD4+ T-cel tellingen ≥ 350 cellen/µL en geen geschiedenis van aids-definiërende opportunistische infecties in het afgelopen jaar zijn toegestaan.

5. Grote chirurgie binnen 2 weken na de eerste dosis studiemedicijn. 6. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven; 7. Patiënten met aanzienlijk zieke of belemmerd maagdarmkanaal, malabsorptie, ongecontroleerd braken of diarree of onvermogen om orale medicijnen in te slikken.

8. Patiënten met ernstige psychiatrische of medische aandoeningen die de behandeling kunnen verstoren.

9. Geschiedenis van orgelalograft 10. Patiënten die eerdere immuungerelateerde bijwerkingen hadden van eerdere immunotherapie (inclusief anti PD-1/PD-L1 of anti CTLA-4 antilichamen).

11. Patiënten die eerder selinexor ontvingen en niet -laboratorium bijwerkingen van graad 4 hadden die als behandelingsgerelateerd of mogelijk op behandeling werden gerelateerd.

12. Gelijktijdige therapie met goedgekeurde of onderzoeks tegen kanker therapeutica; 13. Patiënten die een chronische behandeling krijgen met systemische steroïde-therapie (> 10 mg/dag prednison of gelijkwaardig) binnen 7 dagen na de eerste dosis studiebehandeling, anders dan vervangende dosis steroïden in de setting van bijnierinsufficiëntie. Actuele, ingeademde, nasale en oogheelkundige steroïden zijn niet verboden.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveïtis, enz.]). De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

1. Proefpersonen met vitiligo of alopecia
2. Onderwerpen met hypothyreoïdie (bijv. Volgende Hashimoto -syndroom) stabiel op hormoonvervanging
3. Elke chronische huidconditie die geen systemische therapie vereist
4. Proefpersonen zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar pas na overleg met de medische monitor
5. Proefpersonen met coeliakie gecontroleerd door dieet alleen
6. Voor andere auto -immuun of inflammatoire aandoeningen die niet specifiek worden genoemd - om op geval van case te bespreken met onderzoeker en medische monitor 15. BSA <1,35 m2 (BSA berekend door Dubois of Mosteller -methoden)