Une étude d'escalade de dose de phase I de Selinexor plus nivolumab et ipilimumab dans des tumeurs malignes solides avancées / métastatiques

Critères d'inclusion:

1. Âge ≥ 21
2. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles locales.
3. Phase d'escalade de dose: les patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement qui ont des preuves radiologiques d'une maladie progressive lors de l'entrée de l'étude qui est jugée peu susceptible de bénéficier d'un traitement standard supplémentaire.
4. Phase d'expansion de la dose: les patients atteints de tumeau de récidive précédemment traitée, métastatique ou avancée ont confirmé histologiquement ou cytologiquement. Les patients doivent avoir des preuves d'une maladie progressive sur l'entrée de l'étude qui est jugée peu susceptible de bénéficier d'une nouvelle thérapie standard.
5. Il n'y a pas de limite supérieure sur le nombre de traitements antérieurs. L'hormonothérapie d'ablation est considérée comme un régime anticancéreux. Les radiations et la chirurgie ne sont pas considérées comme des schémas anticancéreux.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance (PS) de 0-1.

7. Fonction hépatique adéquate dans les 14 jours précédant C1D1:

   1. Bilirubine totale <1,5 × limite supérieure de la normale (ULN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale <3 × ULN), et
   2. L'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) normale à <3 × uln.
8. Fonction rénale adéquate dans les 14 jours précédant C1D1, déterminée par la créatinine sérique de ≤ 1,5 mg / dL ou une clairance de créatinine estimée de ≥ 30 ml / min, calculée en utilisant la formule Cockcroft et Gault (140 - âge) • Masse (kg) / (72 • créatinine Mg / DL); Multipliez par 0,85 si la femme.

9. Fonction hématopoïétique adéquate dans les 14 jours précédant C1D1. Les transfusions et les facteurs de croissance sont autorisés avant et tout au long de l'étude.

   1. Nombre total de globules blancs (WBC) ≥1500 / mm3, nombre absolu de neutrophiles ≥1000 / mm3
   2. Hémoglobine ≥9 g / dl
   3. Nombre de plaquettes ≥125 000 / mm3 en phase d'escalade de dose et nombre de plaquettes ≥ 100 000 / mm3 en phase d'expansion de dose.

10. Les patientes de potentiel de procréation doivent subir un test de grossesse sérique négative au dépistage. Les patients atteints de potentiel de procréation et de sexe masculin fertile qui sont sexuellement actifs avec une femme de potentiel de procréation doivent utiliser des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.

    un. Les patientes de potentiel de procréation et les patients fertiles doivent accepter d'utiliser une contraception très efficace énumérée ci-dessous (c'est-à-dire entraîne un faible taux d'échec lorsqu'il est utilisé de manière cohérente et correcte) pendant la période de dosage et pendant une période d'au moins 5 mois après la fin du traitement.

    né Les méthodes très efficaces comprennent: i. Contraception hormonale combinée (œstrogène et contenant du progestatif) associée à l'inhibition de l'ovulation:

1. Oral 2. Intravaginal 3. Transdermal II. Contraception hormonale uniquement progestative associée à l'inhibition de l'ovulation:

1. oral
2. injectable
3. implantable iii. Dispositif intra-utérin IV. Système de libération de l'hormone intra-utérine v. Occlusion tubaire bilatérale VI. Partner vasectomisé VII. Abstinence sexuelle

Critères d'exclusion:

Critères d'exclusion 1. Les patients atteints d'une maladie médicale importante qui, de l'avis de l'investigateur, ne peuvent pas être correctement contrôlés avec une thérapie appropriée ou compromettraient la capacité du patient à tolérer cette thérapie; 2. Radiation (à l'exception de la radiation palliative planifiée ou en cours aux os en dehors de la région de la maladie mesurable) ≤ 3 semaines avant le cycle 1 jour 1 3. Chimiothérapie, ou immunothérapie ou toute autre thérapie anticancéreuse systémique ≤ 3 semaines avant le cycle 1 jour 1.

4. Infection active incontrôlée nécessitant des antibiotiques systémiques (l'infection par l'hépatite B et C ne sont pas des critères d'exclusion).

1. Les sujets atteints du virus actif de l'hépatite B (HEP B) sont autorisés si le traitement antiviral pour l'hépatite B a été donné pendant> 8 semaines et que la charge virale est <100 UI / ml avant la première dose de traitement des essais. Les sujets atteints du virus de l'hépatite C non traité (VHC) sont autorisés. Les sujets atteints de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui ont des dénombrements de cellules T CD4 + ≥ 350 cellules / µl et aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le SIDA au cours de la dernière année ne sont autorisées.

5. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant la première dose de médicament à l'étude. 6. patients enceintes ou allaités; 7. Patients atteints de tractus gastro-intestinaux, de malabsorption, de vomissements ou de diarrhée incontrôlés ou de diarrhée incontrôlés ou d'incapacité à avaler des médicaments oraux.

8. patients atteints de graves conditions psychiatriques ou médicales qui pourraient interférer avec le traitement.

9. Histoire de l'allogreffe d'organe 10. Les patients qui avaient des événements indésirables immunitaires de grade 4 antérieurs de l'immunothérapie antérieure (y compris les anticorps anti PD-1 / PD-L1 ou anti CTLA-4).

11. Les patients qui avaient auparavant reçu du sélinexor et avaient eu des événements indésirables non laboratoires de grade 4 qui ont été considérés comme liés au traitement ou éventuellement liés au traitement.

12. Thérapie simultanée avec thérapeutique anticancéreuse approuvée ou recherchée; 13 Les patients recevant un traitement chronique par stéroïde systémique (> 10 mg / prednisone de jour ou équivalent) dans les 7 jours suivant la première dose de traitement de l'étude, autres que les stéroïdes de rechange dans le cadre de l'insuffisance surrénalienne. Les stéroïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques ne sont pas interdits.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uvéite, etc.]). Voici des exceptions à ce critère:

1. Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie
2. Sujets souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suivant le syndrome de Hashimoto) stable sur le remplacement hormonal
3. Toute état cutané chronique qui ne nécessite pas de thérapie systémique
4. Les sujets sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais seulement après consultation avec le moniteur médical
5. Sujets atteints de la maladie cœliaque contrôlée par un régime seul
6. Pour d'autres conditions auto-immunes ou inflammatoires non spécifiquement mentionnées - pour discuter au cas par cas avec l'enquêteur et le moniteur médical 15. BSA <1,35 m2 (BSA calculé par Dubois ou Mostoller Methods)