Uno studio di escalation della dose di fase I di Selinexor più nivolumab e ipilimumab in neoplasie solide avanzate/metastatiche

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 21
2. Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali locali.
3. Fase di escalation della dose: pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici istologicamente confermati che hanno prove radiologiche di malattie progressive all'ingresso dello studio che è improbabile che beneficia di un'ulteriore terapia standard.
4. Fase di espansione della dose: pazienti con malignità di recidiva precedentemente trattata, metastatica o avanzata confermate istologicamente o citologicamente. I pazienti devono avere prove di malattie progressive all'ingresso dello studio che è improbabile che beneficia di un'ulteriore terapia standard.
5. Non esiste un limite superiore sul numero di trattamenti precedenti. La terapia di ablazione ormonale è considerata un regime antitumorale. Le radiazioni e la chirurgia non sono considerate regimi antitumorali.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stato delle prestazioni (PS) di 0-1.

7. Funzione epatica adeguata entro 14 giorni prima di C1D1:

   1. Bilirubina totale <1,5 × limite superiore di normale (ULN) (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale di <3 × ULN) e
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) normale a <3 × Uln.
8. Funzione renale adeguata entro 14 giorni prima di C1D1, come determinato dalla creatinina sierica di ≤1,5 ​​mg/dL o clearance stimata di creatinina di ≥ 30 ml/min, calcolata usando la formula di Cockcroft e Gault (140 - età) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dl); Moltiplica per 0,85 se femmina.

9. Adeguata funzione ematopoietica entro 14 giorni prima di C1D1. Le trasfusioni e i fattori di crescita sono consentiti prima e durante lo studio.

   1. Conteggio totale dei globuli bianchi (WBC) ≥1500/mm3, conta assoluta dei neutrofili ≥1000/mm3
   2. Emoglobina ≥9 g/dl
   3. Conteggio piastrinico ≥125.000/mm3 in fase di escalation della dose e conta piastrinica ≥100.000/mm3 in fase di espansione della dose.

10. Le pazienti con potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza sierica negativo allo screening. Le pazienti di sesso femminile di potenziale di gravidanza e fertili pazienti maschi che sono sessualmente attivi con una femmina di potenziale di gravidanza devono usare metodi di contraccezione altamente efficaci durante lo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di trattamento dello studio.

    UN. Le pazienti di sesso femminile di potenziale di gravidanza e pazienti maschi fertili devono accettare di utilizzare la contraccezione altamente efficace elencata di seguito (cioè, si traduce in un basso tasso di fallimento se utilizzati in modo coerente e corretto) durante il periodo di dosaggio e per un periodo di almeno 5 mesi dopo la fine del trattamento.

    B. I metodi altamente efficaci includono: i. Contraccezione ormonale combinata (estrogeni e progestinici) associati all'inibizione dell'ovulazione:

1. Oral 2. Ersivaginale 3. Transdermico II. Contraccezione ormonale solo a progestinica associata all'inibizione dell'ovulazione:

1. orale
2. iniettabile
3. III impiantabile. dispositivo intrauterino IV. Sistema di rilascio di ormoni intrauterini v. Occlusione tubale bilaterale VI. Partner vasectomizzato VII. astinenza sessuale

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione 1. I pazienti con una significativa malattia medica che, secondo lo studio, non possono essere adeguatamente controllati con una terapia appropriata o comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare questa terapia; 2. Radiazioni (tranne radiazioni palliative pianificate o in corso all'osso al di fuori della regione di malattia misurabile) ≤ 3 settimane prima del ciclo 1 giorno 1 3. Chemioterapia o immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale sistemica ≤ 3 settimane prima del ciclo 1 giorno 1.

4. Infezione attiva non controllata che richiede antibiotici sistemici (l'infezione da epatite B e C non sono criteri di esclusione).

1. I soggetti con virus dell'epatite B attivo (HEP B) sono consentiti se la terapia antivirale per l'epatite B è stata somministrata per> 8 settimane e il carico virale è <100 UI/mL prima della prima dose di trattamento di prova. Sono ammessi soggetti con virus dell'epatite C non trattato (HCV). I soggetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che hanno conteggi di cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/µl e nessuna storia di infezioni opportunistiche che definisce l'AIDS nell'ultimo anno sono consentite.

5. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla prima dose di farmaco di studio. 6. pazienti in gravidanza o all'allattamento al seno; 7. pazienti con tratto gastrointestinale significativamente malato o ostruito, malassorbimento, vomito non controllato o diarrea o incapacità di ingoiare i farmaci orali.

8. pazienti con gravi condizioni psichiatriche o mediche che potrebbero interferire con il trattamento.

9. STORIA DELL'ORGANO ALLORAPRITTO 10. Pazienti che avevano precedenti eventi avversi immunitari di grado 4 da immunoterapia precedente (inclusi anticorpi anti PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4).

11. pazienti che in precedenza avevano ricevuto Selinexor e avevano eventi avversi non di laboratorio di grado 4 che erano considerati correlati al trattamento o possibilmente correlati al trattamento.

12. terapia simultanea con terapie antitumorali approvate o studiate; 13. Pazienti che ricevono un trattamento cronico con terapia di steroidi sistemiche (> 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 7 giorni dalla prima dose di trattamento dello studio, oltre agli steroidi dose di sostituzione nell'impostazione dell'insufficienza surrenale. Gli steroidi topici, inalati, nasali e oftalmici non sono vietati.

14. Disturbi autoimmune o infiammatori attivo o documentato (compresa la malattia infiammatoria intestinale [ad es. Colite o malattia di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], del lupus sistemico, della sindrome da sarcoidosi, della sindrome da sarcoidosi, della sindrome da sarcoidosi, della sindrome da ipofisi, della sindrome da ipofisi uveite, ecc.]). Quelle che segue sono eccezioni a questo criterio:

1. Soggetti con vitiligine o alopecia
2. Soggetti con ipotiroidismo (ad esempio, seguendo la sindrome di Hashimoto) stabili sulla sostituzione ormonale
3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
4. I soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo la consultazione con il monitor medico
5. Soggetti con celiachia controllata dalla sola dieta
6. Per altre condizioni autoimmune o infiammatorie non specificamente menzionate - da discutere su caso per caso con investigatore e monitoraggio medico 15. BSA <1,35 m2 (BSA calcolato da DuBois o Mosteller Methods)