Eine Phase -I -Eskalationsstudie von Selinexor plus Nivolumab und Ipilimumab bei fortgeschrittenen/metastatischen soliden Malignitäten

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 21
2. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den örtlichen institutionellen Richtlinien einzugeben.
3. Dosis Eskalationsphase: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die radiologische Hinweise auf eine progressive Erkrankung beim Studieneintritt haben, der als unwahrscheinlich von einer weiteren Standardtherapie profitiert.
4. Dosisausdehnungsphase: Patienten mit zuvor behandelten, metastatischen oder fortgeschrittenen Rezidiven histologisch oder zytologisch bestätigt. Die Patienten müssen Hinweise auf eine progressive Erkrankung beim Studieneintritt haben, der als unwahrscheinlich von einer weiteren Standardtherapie profitiert.
5. Die Anzahl der früheren Behandlungen gibt keine Obergrenze. Die Hormonablationstherapie wird als Antikrebsregime angesehen. Strahlung und Operation gelten nicht als Krebsschemata.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus (PS) von 0-1.

7. Angemessene Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor C1D1:

   1. Gesamtbilirubin <1,5 × Obergrenze des Normalen (ULN) (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert -Syndrom, die ein totales Bilirubin von <3 × ULN haben müssen) und
   2. Aspartat Aminotransferase (AST) und Alanin Aminotransferase (ALT) normal bis <3 × ULN.
8. Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 14 Tagen vor C1D1, bestimmt durch Serumkreatinin von ≤ 1,5 mg/dl oder geschätzter Kreatinin -Clearance von ≥ 30 ml/min, berechnet mit der Cockcroft- und Gault -Formel (140 - Alter) • Masse (kg)/(72 • Kreatinin mg/dl); Multiplizieren Sie mit 0,85, wenn sie weiblich sind.

9. Angemessene hämatopoetische Funktion innerhalb von 14 Tagen vor C1D1. Transfusionen und Wachstumsfaktoren sind vor und während der gesamten Studie zulässig.

   1. Gesamt weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 1500/mm3, absolute Neutrophilenzahl ≥1000/mm3
   2. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   3. Thrombozytenzahl ≥125.000/mm3 in der Dosiserkalationsphase und die Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 in der Dosisausdehnungsphase.

10. Weibliche Patienten mit Geburtspotential müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest haben. Weibliche Patienten mit gebärfähigen potenziellen und fruchtbaren männlichen Patienten, die sexuell aktiv mit einem weiblichen Kinderpotential sind, müssen während der gesamten Studie und 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

    A. Weibliche Patienten mit gebärfähigen potenziellen und fruchtbaren männlichen Patienten müssen sich darauf einigen, eine hochwirksame Verhütung zu verwenden, die unten aufgeführt ist (dh, führt zu einer geringen Versagensrate, wenn sie konsequent und korrekt verwendet werden) während des Dosierungszeitraums und für einen Zeitraum von mindestens 5 Monaten nach dem Ende der Behandlung.

    B. Zu den hochwirksamen Methoden gehören: i. Kombiniertes (Östrogen und Progencontestogen) Hormonaler Empfängnisverhütung im Zusammenhang mit der Hemmung des Ovulation:

1. oral 2. Intravaginal 3. Transdermal II. Hormonische Empfängnisverhütung nur für Progens im Zusammenhang mit der Hemmung des Ovulation:

1. Oral-
2. injizierbar
3. Implantierbar III. Intrauteriner Gerät IV. intrauterines Hormon-Freisetzungssystem gegen bilateraler Tubalverschluss VI. Vasektomisierter Partner VII. Sexuelle Abstinenz

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien 1. Patienten mit signifikanten medizinischen Erkrankungen, die nach der Meinung des Forschers nicht mit angemessener Therapie kontrolliert werden können oder die Fähigkeit des Patienten, diese Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen. 2. Strahlung (außer geplante oder laufende palliative Strahlung auf Knochen außerhalb des Bereichs messbarer Krankheit) ≤ 3 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 Tag 1 3. Chemotherapie oder Immuntherapie oder andere systemische Antikrebstherapie ≤ 3 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.

4. Unkontrollierte aktive Infektion, die systemische Antibiotika erfordert (Hepatitis B- und C -Infektion, sind keine Ausschlusskriterien).

1. Die Probanden mit aktiver Hepatitis -B -Virus (HEP B) sind zulässig, wenn eine antivirale Therapie bei Hepatitis B für> 8 Wochen verabreicht wurde und die Viruslast vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung <100 IE/ml beträgt. Probanden mit unbehandeltem Hepatitis -C -Virus (HCV) sind erlaubt. Probanden mit menschlichem Immundefizienzvirus (HIV) mit CD4+ T-Zell-Zahlen von ≥ 350 Zellen/ul und keine AIDS-definierende opportunistische Infektionen im letzten Jahr.

5. Große Operation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis Studienmedikamente. 6. Patienten, die schwanger oder stillen sind; 7. Patienten mit signifikant erkrankten oder verstopften Magen -Darm -Traktaten, Malabsorption, unkontrolliertem Erbrechen oder Durchfall oder Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.

8. Patienten mit schwerwiegenden psychiatrischen oder medizinischen Erkrankungen, die die Behandlung beeinträchtigen könnten.

9. Vorgeschichte des Organallotransplantats 10. Patienten mit früheren unerwünschten Ereignissen des Grad 4 (einschließlich Anti-PD-1/PD-L1 oder Anti-CTLA-4-Antikörper), die immunen im Grad 4 immun verwandt waren.

11. Patienten, die zuvor Selinexor erhielten und nicht -Labor -unerwünschte Ereignisse im Grad 4 hatten, die als behandlungsbezogene oder möglicherweise behandlungsbezogene behandelt wurden.

12. Gleichzeitige Therapie mit zugelassenen oder investierenden Antikrebstherapeutika; 13. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine chronische Behandlung mit systemischer Steroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder gleichwertig) erhalten, außer als Ersatzdosis-Steroide bei der Umsetzung von Nebenniereninsuffizienz. Topische, inhalierte, nasale und ophthalmische Steroide sind nicht verboten.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, Uveitis usw.]). Im Folgenden finden Sie Ausnahmen von diesem Kriterium:

1. Probanden mit Vitiligo oder Alopezie
2. Probanden mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto -Syndrom), das auf Hormonersatz stabil ist
3. Jeder chronische Hauterkrankung, der keine systemische Therapie erfordert
4. Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch erst nach Absprache mit dem medizinischen Monitor
5. Probanden mit Zöliakie, die allein durch Ernährung kontrolliert werden
6. Für andere autoimmune oder entzündliche Bedingungen, die nicht ausdrücklich erwähnt werden - zu Fall von Fall mit Forscher und medizinischem Monitor 15 zu diskutieren. BSA <1,35 m2 (BSA berechnet mit Dubois- oder Mosteller -Methoden)