En fase I -dose opptrappingsstudie av Selinexor pluss nivolumab og ipilimumab i avanserte/metastatiske faste maligniteter

Inkluderingskriterier:

1. Alder ≥ 21
2. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke i samsvar med lokale institusjonelle retningslinjer.
3. Dose opptrappingsfase: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte eller metastatiske faste svulster som har radiologisk bevis på progressiv sykdom ved studieinngang som anses som usannsynlig å dra nytte av ytterligere standardbehandling.
4. Doseutvidelsesfase: Pasienter med tidligere behandlet, metastatisk eller avansert tilbakefall malignitet bekreftet histologisk eller cytologisk. Pasienter må ha bevis for progressiv sykdom ved studieinngang som anses som usannsynlig å dra nytte av ytterligere standardbehandling.
5. Det er ingen øvre grense for antall tidligere behandlinger. Hormonablasjonsterapi regnes som et kreftbehandlingsregime. Stråling og kirurgi anses ikke som kreftregimer.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0-1.

7. Tilstrekkelig leverfunksjon innen 14 dager før C1D1:

   1. Totalt bilirubin <1,5 × øvre grense for normal (ULN) (unntatt pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin på <3 × ULN), og
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) normal til <3 × ULN.
8. Tilstrekkelig nyrefunksjon innen 14 dager før C1D1 som bestemt av serumkreatinin på ≤1,5 ​​mg/dL eller estimert kreatininrensing på ≥ 30 ml/min, beregnet ved bruk av Cockcroft og Gault -formelen (140 - alder) • Masse (kg)/(72 • kreatinin mg/dl); Multipliser med 0,85 hvis hunn.

9. Tilstrekkelig hematopoietisk funksjon innen 14 dager før C1D1. Overføringer og vekstfaktorer er tillatt før og gjennom hele studien.

   1. Totalt antall hvite blodlegemer (WBC) ≥1500/mm3, absolutt neutrofiltelling ≥1000/mm3
   2. Hemoglobin ≥9 g/dL
   3. Blodplatetall ≥125 000/mm3 i dose opptrappingsfase, og blodplateantall ≥100 000/mm3 i doseutvidelsesfase.

10. Kvinnelige pasienter med fødselspotensial må ha en negativ serum graviditetstest ved screening. Kvinnelige pasienter med fødselspotensial og fruktbare mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinne med fertilpotensial, må bruke svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 5 måneder etter den siste dosen av studiebehandling.

    en. Kvinnelige pasienter med fødselspotensial og fruktbare mannlige pasienter må gå med på å bruke svært effektiv prevensjon listet nedenfor (dvs. resulterer i en lav sviktfrekvens når de brukes konsekvent og riktig) i løpet av doseringsperioden og i en periode på minst 5 måneder etter behandlingen.

    b. Svært effektive metoder inkluderer: i. Kombinert (østrogen og progestogen som inneholder) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning:

1. Oral 2. Intravaginal 3. Transdermal II. Progestogen-bare hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning:

1. muntlig
2. injiserbar
3. Implanterbar III. intrauterin enhet IV. Intrauterin hormonfrigjørende system v. Bilateral tubal okklusjon VI. Vasektomisert partner VII. Seksuell avholdenhet

Eksklusjonskriterier:

Eksklusjonskriterier 1. Pasienter med betydelig medisinsk sykdom som etter etterforskerens mening ikke kan kontrolleres tilstrekkelig med passende terapi eller ville kompromittere pasientens evne til å tolerere denne terapien; 2. Stråling (unntatt planlagt eller pågående palliativ stråling til bein utenfor regionen med målbar sykdom) ≤ 3 uker før syklus 1 dag 1 3. Kjemoterapi, eller immunoterapi eller annen systemisk kreftbehandling ≤ 3 uker før syklus 1 dag 1.

4. Ukontrollert aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotika (hepatitt B- og C -infeksjon er ikke eksklusjonskriterier).

1. Personer med aktiv hepatitt B -virus (HEP B) er tillatt hvis antiviral terapi for hepatitt B har blitt gitt i> 8 uker og viral belastning er <100 IE/ml før første dose prøvebehandling. Personer med ubehandlet hepatitt C -virus (HCV) er tillatt. Personer med humant immunsviktvirus (HIV) som har CD4+ T-celler teller ≥ 350 celler/ul og ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner det siste året er tillatt.

5. Major kirurgi innen 2 uker etter første dose av studiemedisin. 6. Pasienter som er gravide eller ammer; 7. Pasienter med betydelig syke eller hindret mage -tarmkanal, malabsorpsjon, ukontrollert oppkast eller diaré eller manglende evne til å svelge orale medisiner.

8. Pasienter med alvorlige psykiatriske eller medisinske tilstander som kan forstyrre behandlingen.

9. Historie for organ allograft 10. Pasienter som hadde tidligere grad 4 immunrelaterte bivirkninger fra tidligere immunterapi (inkludert anti PD-1/PD-L1 eller anti CTLA-4 antistoffer).

11. Pasienter som tidligere mottok Selinexor og hadde bivirkninger i ikke -laboratoriet som ble ansett som behandlingsrelaterte eller muligens behandlingsrelaterte.

12. Samtidig terapi med godkjent eller undersøkende kreftperifferapi; 13. Pasienter som får kronisk behandling med systemisk steroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller ekvivalent) innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandling, annet enn erstatningsdose steroider i innstillingen av adrenal insuffisiens. Topiske, inhalerte, nese- og oftalmiske steroider er ikke forbudt.

14. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

1. Emner med vitiligo eller alopecia
2. Personer med hypotyreose (f.eks
3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
4. Personer uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan være inkludert, men først etter konsultasjon med den medisinske skjermen
5. Personer med cøliaki kontrollert av kosthold alene
6. For andre autoimmune eller inflammatoriske tilstander som ikke er nevnt spesifikt - å diskutere sak til sak med etterforsker og medisinsk skjerm 15. BSA <1,35 m2 (BSA beregnet av DuBois eller Mosteller Methods)