Um estudo de escalada de dose de fase I de Selinexor mais nivolumab e ipilimumab em malignidades sólidas avançadas/metastáticas

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥ 21
2. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais locais.
3. Fase de escalada da dose: Pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos confirmados ou citologicamente confirmados que têm evidências radiológicas de doença progressiva na entrada do estudo que é considerada improvável de se beneficiar de mais terapia padrão.
4. Fase de expansão da dose: pacientes com malignidade de recorrência metastática ou avançada confirmada histologicamente ou citologicamente. Os pacientes devem ter evidências de doenças progressivas na entrada do estudo que é considerado improvável de se beneficiar de mais terapia padrão.
5. Não há limite superior no número de tratamentos anteriores. A terapia de ablação hormonal é considerada um regime anticâncer. Radiação e cirurgia não são consideradas regimes anticâncer.
6. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho (PS) de 0-1.

7. Função hepática adequada dentro de 14 dias antes do C1D1:

   1. Bilirrubina total <1,5 × limite superior de normal (ULN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter uma bilirrubina total <3 × ULN) e
   2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) Normal a <3 × Uln.
8. Função renal adequada dentro de 14 dias antes do C1D1, conforme determinado pela creatinina sérica de ≤1,5 ​​mg/dL ou depuração estimada da creatinina de ≥ 30 ml/min, calculada usando a fórmula Cockcroft e Gault (140 - idade) • Massa (kg)/(72 • Creatinina Mg/Dl); Multiplique por 0,85 se feminino.

9. Função hematopoiética adequada dentro de 14 dias antes do C1D1. Transfusões e fatores de crescimento são permitidos antes e ao longo do estudo.

   1. Contagem total de glóbulos brancos (WBC) ≥1500/mm3, contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/mm3
   2. Hemoglobina ≥9 g/dL
   3. Contagem de plaquetas ≥125.000/mm3 na fase de escalada da dose e contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 na fase de expansão da dose.

10. Pacientes do sexo feminino de potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez sérica negativo na triagem. Pacientes do sexo feminino de potencial de gravidez e pacientes férteis do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma fêmea do potencial de gravidez devem usar métodos de contracepção altamente eficazes ao longo do estudo e por 5 meses após a última dose de tratamento do estudo.

    um. Pacientes do sexo feminino de potencial de gravidez e pacientes férteis do sexo masculino devem concordar em usar contracepção altamente eficaz listada abaixo (ou seja, resulta em uma baixa taxa de falhas quando usada de forma consistente e correta) durante o período de dosagem e por um período de pelo menos 5 meses após o final do tratamento.

    b. Métodos altamente eficazes incluem: i. Contracepção hormonal combinada (estrogênio e progestogênio) associada à inibição da ovulação:

1. Oral 2. Intravaginal 3. Transdermal II. Contracepção hormonal somente de progestogênio associada à inibição da ovulação:

1. oral
2. injetável
3. III implantável. Dispositivo intra -uterino IV. Sistema de liberação de hormônios intra-uterina v. Oclusão tubária bilateral VI. Parceiro Vasectomizado VII. abstinência sexual

Critérios de exclusão:

Critérios de exclusão 1. Pacientes com doenças médicas significativas que, na opinião do investigador, não podem ser controladas adequadamente com a terapia apropriada ou comprometeriam a capacidade do paciente de tolerar essa terapia; 2. Radiação (exceto a radiação paliativa planejada ou contínua para osso fora da região de doença mensurável) ≤ 3 semanas antes do ciclo 1 dia 1 3. Quimioterapia, ou imunoterapia ou qualquer outra terapia anticâncer sistêmica ≤ 3 semanas antes do ciclo 1 dia 1.

4. Infecção ativa não controlada que requer antibióticos sistêmicos (a infecção por hepatite B e C não são critérios de exclusão).

1. Indivíduos com vírus da hepatite B ativos (HEP B) são permitidos se a terapia antiviral para hepatite B foi dada por> 8 semanas e a carga viral for <100 UI/ml antes da primeira dose de tratamento de estudo. São permitidos indivíduos com vírus da hepatite C (HCV) não tratados. Indivíduos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) que possuem contagens de células T CD4+ ≥ 350 células/µl e não são permitidos histórico de infecções oportunistas que definam a AIDS no ano passado.

5. Cirurgia importante dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. 6. Pacientes grávidas ou amamentando; 7. Pacientes com trato gastrointestinal significativamente doente ou obstruído, má absorção, vômito não controlado ou diarréia ou incapacidade de engolir medicamentos orais.

8. Pacientes com condições psiquiátricas ou médicas graves que podem interferir no tratamento.

9. História do aloenxerto de órgãos 10. Pacientes que tiveram eventos adversos imunológicos anteriores de grau 4 de imunoterapia anterior (incluindo anticorpos anti-PD-1/PD-L1 ou anti-CTLA-4).

11. Pacientes que anteriormente receberam Selinexor e tiveram eventos adversos não laboratoriais de grau 4 que foram considerados relacionados ao tratamento ou possivelmente relacionados ao tratamento.

12. Terapia simultânea com terapêutica anticâncer aprovada ou investigacional; 13. Pacientes que recebem tratamento crônico com terapia sistêmica de esteróides (> 10 mg/dia prednisona ou equivalente) dentro de 7 dias após a primeira dose de tratamento do estudo, exceto esteróides da dose de reposição no cenário de insuficiência adrenal. Os esteróides tópicos, inalados, nasais e oftálmicos não são proibidos.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveíte, etc]). Os seguintes são exceções a este critério:

1. Assuntos com vitiligo ou alopecia
2. Indivíduos com hipotireoidismo (por exemplo, seguindo a síndrome de Hashimoto) estável na substituição de hormônios
3. Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica
4. Os indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após a consulta com o monitor médico
5. Indivíduos com doença celíaca controlada apenas pela dieta
6. Para outras condições autoimunes ou inflamatórias não mencionadas especificamente - para discutir caso de caso de caso com o investigador e o monitor médico 15. BSA <1,35 m2 (BSA calculado pelos métodos de Dubois ou Mosteller)