En fas I -dosökningsstudie av selinexor plus nivolumab och ipilimumab i avancerade/metastatiska fasta maligniteter

Inkluderingskriterier:

1. Ålder ≥ 21
2. Villig och kunna ge skriftligt informerat samtycke i enlighet med lokala institutionella riktlinjer.
3. Dosökningsfas: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade eller metastatiska fasta tumörer som har radiologiska bevis på progressiv sjukdom vid studieinträde som anses vara osannolikt att dra nytta av ytterligare standardterapi.
4. Dosutvidgningsfas: Patienter med tidigare behandlade, metastaserade eller avancerade återfallsmalignitet bekräftade histologiskt eller cytologiskt. Patienter måste ha bevis på progressiv sjukdom vid studieinträde som anses vara osannolikt att dra nytta av ytterligare standardterapi.
5. Det finns ingen övre gräns för antalet tidigare behandlingar. Hormon ablationsterapi anses vara en anticancerregim. Strålning och kirurgi betraktas inte som anticancerregimer.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) av 0-1.

7. Tillräcklig leverfunktion inom 14 dagar före C1D1:

   1. Totalt bilirubin <1,5 × övre gräns för normal (ULN) (utom patienter med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubin av <3 × uln), och
   2. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (alt) normalt till <3 × uln.
8. Tillräcklig njurfunktion inom 14 dagar före C1D1, vilket bestäms av serumkreatinin av <1,5 mg/dL eller uppskattat kreatininclearance av ≥ 30 ml/min, beräknat med användning av cockcroft och Gault -formeln (140 - ålder) • massa (kg)/(72 • kreatinin mg/dl); multiplicera med 0,85 om kvinnlig.

9. Tillräcklig hematopoietisk funktion inom 14 dagar före C1D1. Transfusioner och tillväxtfaktorer är tillåtna före och under hela studien.

   1. Totalt vita blodkroppar (WBC) räkning ≥1500/mm3, absolut neutrofilantal ≥1000/mm3
   2. Hemoglobin ≥9 g/dl
   3. Trombocytantal ≥125 000/mm3 i dosökningsfasen och blodplättantal ≥100 000/mm3 i dosutvidgningsfasen.

10. Kvinnliga patienter med barnfödelsepotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening. Kvinnliga patienter med barnfödelsepotential och bördiga manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinna med fertildödande potential måste använda mycket effektiva metoder för preventivmedel under hela studien och i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandling.

    a. Kvinnliga patienter med barnfödelsepotential och bördiga manliga patienter måste gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel som anges nedan (dvs. resulterar i en låg felfrekvens när de används konsekvent och korrekt) under doseringsperioden och under en period av minst 5 månader efter behandlingens slut.

    b. Mycket effektiva metoder inkluderar: i. kombinerad (östrogen och progestogen innehållande) hormonell preventivmedel förknippad med hämning av ägglossning:

1. Oral 2. Intravaginal 3. Transdermal II. Endast progestogen hormonell preventivmedel förknippad med hämning av ägglossning:

1. oral
2. injicerbar
3. implanterbar III. Intrauterin enhet IV. Intrauterine hormonfrisläppande system v. Bilateralt tubal ocklusion vi. Vasektomiserad partner VII. sexuell avhållsamhet

Uteslutningskriterier:

Uteslutningskriterier 1. Patienter med betydande medicinsk sjukdom som enligt utredarens åsikt inte kan kontrolleras tillräckligt med lämplig terapi eller skulle äventyra patientens förmåga att tolerera denna terapi; 2. Strålning (utom planerad eller pågående palliativ strålning till ben utanför regionen med mätbar sjukdom) ≤ 3 veckor före cykel 1 dag 1 3. Kemoterapi eller immunterapi eller någon annan systemisk cancerbehandling ≤ 3 veckor före cykel 1 dag 1.

4. Okontrollerad aktiv infektion som kräver systemiska antibiotika (hepatit B och C -infektion är inte uteslutningskriterier).

1. Ämnen med aktivt hepatit B -virus (HEP B) är tillåtna om antiviral terapi för hepatit B har givits i> 8 veckor och viral belastning är <100 IE/ml före den första dosen av försöksbehandling. Ämnen med obehandlad hepatit C -virus (HCV) är tillåtna. Ämnen med humant immunbristvirus (HIV) som har CD4+ T-cellantal ≥ 350 celler/| il och ingen historia av AIDS-definierande opportunistiska infektioner under det senaste året är tillåtna.

5. Större kirurgi inom två veckor efter den första dosen av studiemedicin. 6. Patienter som är gravida eller ammar; 7. Patienter med betydligt sjuka eller hindrade gastrointestinala kanaler, malabsorption, okontrollerade kräkningar eller diarré eller oförmåga att svälja orala mediciner.

8. Patienter med allvarliga psykiatriska eller medicinska tillstånd som kan störa behandlingen.

9. HISTORIE AV ORGAN ALLOGRAFT 10. Patienter som hade tidigare immunrelaterade biverkningar av grad 4 från tidigare immunterapi (inklusive anti PD-1/PD-L1 eller anti CTLA-4-antikroppar).

11. Patienter som tidigare fick Selinexor och hade icke -laboratoriebiverkningar som ansågs behandlingsrelaterade eller eventuellt behandlingsrelaterade.

12. Samtidig terapi med godkänd eller undersökande anticancerterapeutik; 13. Patienter som får kronisk behandling med systemisk steroidterapi (> 10 mg/dag prednison eller ekvivalent) inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandling, annat än ersättningsdos steroider vid inställningen av binjurinsufficiens. Topiska, inhalerade, nasala och oftalmiska steroider är inte förbjudna.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

1. Ämnen med vitiligo eller alopecia
2. Ämnen med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto -syndrom) stabilt vid hormonersättning
3. Något kroniskt hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi
4. Ämnen utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men först efter samråd med Medical Monitor
5. Ämnen med celiaki som kontrolleras av diet ensam
6. För andra autoimmuna eller inflammatoriska förhållanden som inte specifikt nämns - för att diskutera från fall till fall med utredare och Medical Monitor 15. BSA <1,35 m2 (BSA beräknat med Dubois eller Mosteller -metoder)