En fase I -dosis -eskaleringsundersøgelse af Selinexor plus nivolumab og ipilimumab i avanceret/metastatiske faste maligniteter

Inkluderingskriterier:

1. Alder ≥ 21
2. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med lokale institutionelle retningslinjer.
3. Dosis Escalation -fase: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet avancerede eller metastatiske faste tumorer, der har radiologisk bevis for progressiv sygdom ved studieindgang, der anses for usandsynligt at drage fordel af yderligere standardterapi.
4. Dosis ekspansionsfase: Patienter med tidligere behandlet, metastatisk eller avanceret tilbagefald Malignitet bekræftede histologisk eller cytologisk. Patienter skal have bevis for progressiv sygdom ved studieindgang, der anses for usandsynligt at drage fordel af yderligere standardterapi.
5. Der er ingen øvre grænse for antallet af forudgående behandlinger. Hormonablationsterapi betragtes som et anticancer -regime. Stråling og kirurgi betragtes ikke som anticancerregimer.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0-1.

7. Tilstrækkelig leverfunktion inden for 14 dage før C1D1:

   1. Total Bilirubin <1,5 × øvre grænse for normal (ULN) (undtagen patienter med Gilberts syndrom, der skal have en total bilirubin på <3 × ULN), og
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) normal til <3 × Uln.
8. Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 14 dage før C1D1 som bestemt af serumkreatinin på ≤1,5 ​​mg/dL eller estimeret kreatinin -clearance på ≥ 30 ml/min, beregnet ved anvendelse af Cockcroft og Gault Formel (140 - alder) • Masse (kg)/(72 • Creatinine Mg/dl); Multiplicer med 0,85, hvis hun er kvindelig.

9. Tilstrækkelig hæmatopoietisk funktion inden for 14 dage før C1D1. Transfusioner og vækstfaktorer er tilladt før og i hele undersøgelsen.

   1. Samlede hvide blodlegemer (WBC) tæller ≥ 1500/mm3, absolut neutrofil tælling ≥1000/mm3
   2. Hemoglobin ≥9 g/dL
   3. Blodpladetælling ≥125.000/mm3 i dosisoptrapningsfase og blodpladetælling ≥100.000/mm3 i dosis ekspansionsfase.

10. Kvindelige patienter med fødedygtige potentiale skal have en negativ serum graviditetstest ved screening. Kvindelige patienter med fødedygtige potentiale og frugtbare mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvindelig af fødedygtige potentiale, skal bruge meget effektive metoder til prævention gennem hele undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.

    en. Kvindelige patienter med fødedygtige potentiale og frugtbare mandlige patienter skal blive enige om at bruge meget effektiv prævention, der er anført nedenfor (dvs. resulterer i en lav svigtfrekvens, når de bruges konsekvent og korrekt) i doseringsperioden og i en periode på mindst 5 måneder efter behandlingen.

    b. Meget effektive metoder inkluderer: i. Kombineret (østrogen og progestogen indeholdende) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning:

1. Oral 2. Intravaginal 3. Transdermal II. Progestogen-kun hormonel prævention forbundet med inhibering af ægløsning:

1. oral
2. injicerbar
3. Implanterbar III. Intrauterin enhed IV. Intrauterin hormonfrigivende system v. Bilateral tubal okklusion VI. Vasektomiseret partner VII. Seksuel afholdenhed

Ekskluderingskriterier:

Ekskluderingskriterier 1. Patienter med betydelig medicinsk sygdom, der efter efterforskerens udtalelse ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med passende terapi eller ville gå på kompromis med patientens evne til at tolerere denne terapi; 2. stråling (undtagen planlagt eller igangværende palliativ stråling til knogler uden for regionen med målbar sygdom) ≤ 3 uger før cyklus 1 dag 1 3. kemoterapi eller immunterapi eller enhver anden systemisk anticancerterapi ≤ 3 uger før cyklus 1 dag 1.

4. ukontrolleret aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika (hepatitis B- og C -infektion er ikke ekskluderingskriterier).

1. Emner med aktiv hepatitis B -virus (Hep B) er tilladt, hvis antiviral terapi til hepatitis B er blevet givet i> 8 uger, og viral belastning er <100 IE/ml inden den første dosis af forsøgsbehandling. Personer med ubehandlet hepatitis C -virus (HCV) er tilladt. Personer med human immundefektvirus (HIV), der har CD4+ T-celletællinger ≥ 350 celler/µl og ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infektioner i det sidste år er tilladt.

5. Større kirurgi inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesmedicin. 6. Patienter, der er gravide eller ammer; 7. Patienter med signifikant syge eller hindret mave -tarmkanal, malabsorption, ukontrolleret opkast eller diarré eller manglende evne til at sluge orale medicin.

8. Patienter med alvorlige psykiatriske eller medicinske tilstande, der kan forstyrre behandlingen.

9. HISTORIE OM ORGAN ALLOGRAFT 10. Patienter, der havde tidligere grad 4 immunrelaterede bivirkninger fra tidligere immunterapi (inklusive anti PD-1/PD-L1 eller anti CTLA-4 antistoffer).

11. Patienter, der tidligere modtog Selinexor og havde ikke -laboratoriebemærkningsbegivenheder, der blev betragtet som behandlingsrelateret eller muligvis behandlingsrelateret.

12. Samtidig terapi med godkendt eller undersøgende anticancerterapeutika; 13. Patienter, der får kronisk behandling med systemisk steroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) inden for 7 dage efter den første dosis af studiebehandling, bortset fra erstatningsdosis steroider i indstillingen af ​​binyreinsufficiens. Topiske, inhalerede, næse- og oftalmiske steroider er ikke forbudt.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, Hypophysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

1. Emner med vitiligo eller alopecia
2. Personer med hypothyreoidisme (f.eks
3. Enhver kronisk hudtilstand, der ikke kræver systemisk terapi
4. Personer uden aktiv sygdom i de sidste 5 år kan være inkluderet, men først efter konsultation med den medicinske monitor
5. Personer med cøliaki, der kontrolleres af diæt alene
6. For andre autoimmune eller inflammatoriske tilstande, der ikke specifikt er nævnt - til at diskutere sag til sag til efterforsker og medicinsk monitor 15. BSA <1,35 m2 (BSA beregnet ved Dubois eller Mosteller Methods)