Studie eskalace fáze I selinexoru plus nivolumab a ipilimumab v pokročilých/metastatických pevných malignitách

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 21
2. Ochotný a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas v souladu s místními institucionálními pokyny.
3. Fáze eskalace dávky: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeni pokročilé nebo metastatické pevné nádory, kteří mají radiologický důkaz progresivního onemocnění při vstupu do studie, o kterém se považuje za nepravděpodobné, že by z další standardní terapie měli prospěch.
4. Fáze expanze dávky: Pacienti s dříve léčenou, metastatickou nebo pokročilou recidivou malignita potvrdila histologicky nebo cytologicky. Pacienti musí mít důkaz o progresivním onemocněním při vstupu do studie, o kterém je považováno za nepravděpodobné, že budou těžit z další standardní terapie.
5. Počet předchozích ošetření neexistuje. Hormonální ablační terapie je považována za protirakovinový režim. Záření a chirurgie se nepovažují za protirakovinné režimy.
6. Výkonná stav výkonu (ECOG) (PS) 0-1.

7. Přiměřená jaterní funkce do 14 dnů před C1D1:

   1. Celkový bilirubin <1,5 x horní hranice normálního (ULN) (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin <3 x ULN) a
   2. Aspartát aminotransferáza (AST) a alanin aminotransferáza (ALT) normální na <3 × Uln.
8. Přiměřená funkce ledvin do 14 dnů před C1D1, jak bylo stanoveno sérovým kreatininem ≤ 1,5 mg/dl nebo odhadovanou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, vypočteno pomocí vzoru Cockcroft a Gault (140 - věk) • hmotnost (kg)/(72 • kreatinin Mg/dl); Vynásobte 0,85, pokud je žena.

9. Přiměřená hematopoetická funkce do 14 dnů před C1D1. Transfuze a růstové faktory jsou povoleny před a v celé studii.

   1. Celkový počet bílých krvinek (WBC) ≥1500/mm3, absolutní počet neutrofilů ≥1000/mm3
   2. Hemoglobin ≥9 g/dl
   3. Počet krevních destiček ≥ 125 000/mm3 ve fázi eskalace dávky a počet destiček ≥ 100 000/mm3 ve fázi expanze dávky.

10. Pacienti s plodným potenciálem musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru. Pacienti s plodným potenciálem a úrodným mužským pacientům, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami s plodným potenciálem, musí během studie používat vysoce účinné metody antikoncepce a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

    A. Pacienti s plodným potenciálem a úrodným mužským pacientům musí souhlasit s použitím vysoce účinné antikoncepce uvedené níže (tj. Výsledkem je nízká míra selhání, pokud se používá důsledně a správně) během dávkovacího období a po dobu nejméně 5 měsíců po skončení léčby.

    b. Mezi vysoce efektivní metody patří: i. Kombinovaná (estrogen a progestogen obsahující) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace:

1. Orální 2. Intravaginální 3. Transdermální II. Hormonální antikoncepce pouze progestogenu spojená s inhibicí ovulace:

1. ústní
2. injekční
3. Implantovatelné III. Intrauterinní zařízení IV. Intrauterinní hormonální uvolňující systém v. Bilaterální tubální okluze VI. vasektomizovaný partner VII. sexuální abstinence

Kritéria pro vyloučení:

Kritéria vyloučení 1. pacienti s významným zdravotním onemocněním, které podle názoru vyšetřovatele nelze přiměřeně kontrolovat vhodnou terapií nebo by ohrozily schopnost pacienta tolerovat tuto terapii; 2. záření (s výjimkou plánovaného nebo probíhajícího paliativního záření na kosti mimo oblast měřitelného onemocnění) ≤ 3 týdny před cyklem 1 den 1 3. Chemoterapie nebo imunoterapie nebo jiná systémová protirakovinovou terapii ≤ 3 týdny před cyklem 1 den 1.

4. Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika (infekce hepatitidy B a C nejsou kritéria vyloučení).

1. Subjekty s aktivním virem hepatitidy B (HEP B) jsou povoleny, pokud byla podávána antivirová terapie pro hepatitidu B po dobu> 8 týdnů a virová zátěž je <100 IU/ml před první dávkou zkušební léčby. Jsou povoleny subjekty s neléčeným virem hepatitidy C (HCV). Subjekty s virem lidské imunodeficience (HIV), kteří mají CD4+ T-buněk, se počítá ≥ 350 buněk/ul a žádná anamnéza AIDS definujících oportunní infekce definující AIDS definující oportunní infekce v loňském roce.

5. Hlavní chirurgie do 2 týdnů od první dávky studijního léčiva. 6. Pacienti, kteří jsou těhotní nebo kojení; 7. Pacienti s výrazně nemocným nebo překážkovým gastrointestinálním traktem, malabsorpcí, nekontrolovaným zvratem nebo průjem nebo neschopností spolknout orální léky.

8. Pacienti s vážným psychiatrickým nebo zdravotním stavem, kteří by mohli narušit léčbu.

9. Historie aloštěpu orgánů 10. Pacienti, kteří měli předchozí nežádoucí účinky související s imunitou třídy 4 před předchozí imunoterapií (včetně anti PD-1/PD-L1 nebo anti CTLA-4 protilátek).

11. Pacienti, kteří dříve dostávali selinexor a měli laboratorní nežádoucí účinky, které byly považovány za léčbu nebo pravděpodobně související s léčbou.

12. Souběžná terapie se schválenými nebo vyšetřovacími protirakovinovými terapeutikami; 13. Pacienti, kteří dostávali chronickou léčbu systémovou steroidní terapií (> 10 mg/den prednison nebo ekvivalentní) do 7 dnů od první dávky studijní léčby, kromě náhradních dávkových steroidů v prostředí nadledvin. Lokální, inhalační, nosní a oftalmické steroidy nejsou zakázány.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitida atd.]). Následuje výjimky z tohoto kritéria:

1. Předměty s vitiligo nebo alopecií
2. Subjekty s hypotyreózou (např. Po syndromu Hashimoto) stabilní na náhradě hormonu
3. Jakýkoli chronický stav pokožky, který nevyžaduje systémovou terapii
4. Subjekty bez aktivního onemocnění mohou být za posledních 5 let zahrnuty, ale pouze po konzultaci s lékařským monitorem
5. Subjekty s celiakií kontrolovanou samotnou stravou
6. U jiných autoimunitních nebo zánětlivých stavů, které nejsou konkrétně zmíněny - o případu diskutovat s vyšetřovatelem a lékařským monitorem 15. BSA <1,35 m2 (BSA vypočítaná metodami Dubois nebo Mosterler)