Un estudio de escalada de dosis de fase I de selinexor más nivolumab e ipilimumab en malignidades sólidas avanzadas/metastásicas

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 21
2. Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales locales.
3. Fase de escalada de dosis: pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos de confirmación histológica o citológica que tienen evidencia radiológica de enfermedad progresiva en la entrada del estudio que se considera poco probable que se beneficien de una terapia estándar adicional.
4. Fase de expansión de dosis: pacientes con malignidad de recurrencia previamente tratada, metastásica o avanzada confirmada histológica o citológicamente. Los pacientes deben tener evidencia de enfermedad progresiva en la entrada del estudio que se considera poco probable que se beneficie de una terapia estándar adicional.
5. No hay límite superior en el número de tratamientos previos. La terapia de ablación hormonal se considera un régimen anticancerígeno. La radiación y la cirugía no se consideran regímenes anticancerígenos.
6. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) (PS) de 0-1.

7. Función hepática adecuada dentro de los 14 días previos a C1D1:

   1. Bilirrubina total <1.5 × límite superior de lo normal (ULN) (excepto los pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total de <3 × ULN), y
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) Normal a <3 × Uln.
8. Función renal adecuada dentro de los 14 días previos a C1D1 según lo determinado por la creatinina sérica de ≤1.5 mg/dL o aclaramiento de creatinina estimado de ≥ 30 ml/min, calculada usando la fórmula Cockcroft y Gault (140 - edad) • Masa (kg)/(72 • Creatinine Mg/dl); Multiplique por 0.85 si es mujer.

9. Función hematopoyética adecuada dentro de los 14 días previos a C1D1. Las transfusiones y los factores de crecimiento se permiten antes y durante todo el estudio.

   1. Recuento total de glóbulos blancos (WBC) ≥1500/mm3, recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mm3
   2. Hemoglobina ≥9 g/dl
   3. Recuento de plaquetas ≥125,000/mm3 en la fase de escalada de dosis y recuento de plaquetas ≥100,000/mm3 en la fase de expansión de dosis.

10. Los pacientes femeninos de potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de embarazo en suero en la detección. Las pacientes femeninas de potencial de maternidad y pacientes masculinos fértiles que son sexualmente activos con una mujer de potencial de maternidad deben usar métodos de anticoncepción altamente efectivos durante todo el estudio y durante 5 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio.

    a. Los pacientes femeninos de potencial de maternidad y pacientes masculinos fértiles deben aceptar usar una anticoncepción altamente efectiva que se enumera a continuación (es decir, da como resultado una baja tasa de falla cuando se usa de manera consistente y correcta) durante el período de dosificación y durante un período de al menos 5 meses después del final del tratamiento.

    b. Los métodos altamente efectivos incluyen: i. La anticoncepción hormonal combinada (estrógeno y progestógeno) asociado con la inhibición de la ovulación:

1. Oral 2. Intravaginal 3. Transdérmico II. anticoncepción hormonal de progestógeno solo asociada con la inhibición de la ovulación:

1. oral
2. inyectable
3. implantable iii. Dispositivo intrauterino IV. Sistema de liberación de hormonas intrauterinas v. Oclusión bilateral de tubales vi. socio vasectomizado VII. abstinencia sexual

Criterios de exclusión:

Criterios de exclusión 1. Pacientes con enfermedades médicas significativas que, en opinión del investigador, no pueden controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o comprometerían la capacidad del paciente para tolerar esta terapia; 2. Radiación (excepto la radiación paliativa planificada o continua al hueso fuera de la región de la enfermedad medible) ≤ 3 semanas antes del ciclo 1 día 1 3. quimioterapia o inmunoterapia o cualquier otra terapia anticancerígena sistémica ≤ 3 semanas antes del ciclo 1 día 1.

4. Infección activa no controlada que requiere antibióticos sistémicos (la infección por hepatitis B y C no son criterios de exclusión).

1. Los sujetos con virus activo de la hepatitis B (HEP B) están permitidos si la terapia antiviral para la hepatitis B se ha administrado durante> 8 semanas y la carga viral es <100 UI/ml antes de la primera dosis de tratamiento de prueba. Se permiten sujetos con virus de hepatitis C no tratado (VHC). Los sujetos con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que tienen recuentos de células T CD4+ ≥ 350 células/µL y no se permiten antecedentes de infecciones oportunistas que definan el SIDA en el último año.

5. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de fármaco de estudio. 6. pacientes embarazadas o lactantes; 7. pacientes con tracto gastrointestinal significativamente enfermo u obstruido, malabsorción, vómitos no controlados o diarrea o incapacidad para tragar medicamentos orales.

8. Pacientes con afecciones psiquiátricas o médicas graves que podrían interferir con el tratamiento.

9. Historia del aloinjerto de órgano 10. Los pacientes que tenían eventos adversos inmunes de grado 4 anteriores de inmunoterapia previa (incluidos anti-PD-1/PD-L1 o anticuerpos anti CTLA-4).

11. Pacientes que previamente recibieron Selinexor y tenían eventos adversos no laboratorio de grado 4 que se consideraron relacionados con el tratamiento o posiblemente relacionados con el tratamiento.

12. Terapia concurrente con terapéutica anticancerígena aprobada o en investigación; 13. Los pacientes que reciben tratamiento crónico con terapia de esteroides sistémicas (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de los 7 días de la primera dosis del tratamiento del estudio, aparte de los esteroides de dosis de reemplazo en el contexto de la insuficiencia suprarrenal. Los esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos no están prohibidos.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveítis, etc]). Las siguientes son excepciones a este criterio:

1. Sujetos con vitiligo o alopecia
2. Sujetos con hipotiroidismo (p. Ej., Siguiendo el síndrome de Hashimoto) estable en el reemplazo hormonal
3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica
4. Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de la consulta con el Monitor Médico
5. Sujetos con enfermedad celíaca controlada solo por dieta
6. Para otras afecciones autoinmunes o inflamatorias no mencionadas específicamente, para discutir sobre caso por caso con el investigador y el Monitor Médico 15. BSA <1.35 m2 (BSA calculado por Dubois o Mosteler Métodos)