NTX-301-monoterapia pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa ja yhdessä platinapohjaisen kemoterapian kanssa pitkälle edenneen munasarja- ja virtsarakon syövän hoidossa sekä yhdistelmänä temotsolomidin kanssa korkea-asteisessa glioomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kyky ymmärtää tietoinen suostumuslomake ja olla valmis allekirjoittamaan.
2. Mies tai nainen, ≥ 18-vuotias seulontahetkellä.

3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi:

   1. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen syöpä (kaikki kiinteitä kasvaimia). Koehenkilöiden on katsottava olevan SOC-hoitoja resistenttejä tai suvaitsemattomia tai he ovat kieltäytyneet tavallisesta hoidosta. Jos koehenkilön viimeinen hoito oli DNA-synteesin estäjä tai hypometyloiva aine, vähintään 5 puoliintumisaikaa on oltava kulunut ennen hoidon aloittamista. (Vaihe 1a, Annoksen eskalaatiomonoterapia), TAI
   2. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen syöpä (munasarja- tai virtsarakon syöpä ja muut kiinteät kasvaimet, joissa tutkijan mielestä sisplatiinin tai karboplatiinin uudelleenkäsittely voi olla hyödyllistä tutkittavalle). Koehenkilöiden on katsottava olevan SOC-hoitoja resistenttejä tai intoleransseja tai he ovat kieltäytyneet tavallisesta hoidosta, jolloin kieltäytymisen syy on kirjattava tapausraporttilomakkeeseen (CRF). Jos koehenkilöllä on lääkeloma toipuakseen sisplatiinitoksisuudesta, pääsy tutkimukseen sallitaan, jos PI:n mielestä koehenkilö saa lisähyötyä sisplatiinista, toksisuus on palautunut arvoon ≤ CTCAE Grade 1 ja kaikki muut kelpoisuuskriteerit täyttyvät. Viimeistä platinahoitoa ennen tutkimukseen tuloa ei vaadita. Jos koehenkilön viimeinen hoito oli DNA-synteesin estäjä tai hypometyloiva aine, vähintään 5 puoliintumisaikaa on oltava kulunut ennen tutkimushoidon aloittamista). (Vaihe 1b, annoksen ja sairauden laajennusyhdistelmävarret, käsivarret 1 ja 2), TAI
   3. Korkealaatuinen gliooma, kuten glioblastoma multiforme (GBM), jotka ovat:

   Äskettäin diagnosoitu ja heillä on tai suunnitteilla on 42 päivän SOC-kemosädehoito eviQ-protokollan 3364 v.1 osan 1 mukaisesti. Onnistuneesti ilmoittautuneet koehenkilöt saavat seuraavan yhdistelmän NTX-301:tä, päiviä 1–5 ja 8–12 sekä Temozolomidea päivinä 15–19 ensimmäisen 28 päivän syklinsä eviQ-protokollan 3364 v.1 osan 2 mukaisesti. Tämä yhdistelmähaara korvaa eviQ-protokollan 3364 v.1 osassa 2 kuvatun Temozolomide-monoterapian SOC-ylläpitohoidon. Mahdollisten sädehoidon jälkeisten viivästysten estämiseksi koehenkilöitä voidaan rekisteröidä milloin tahansa kemosäteilyhoidon aikana (eviQ osa 1). TMZ-yhdistelmähaarojen aloittamiseksi koehenkilön on suoritettava kaikki 42 päivää eviQ:n osa 1 ja saatava myös ensimmäinen annos TMZ-yhdistelmähaaret seulontaikkunan sisällä. Tätä ajoitusta voidaan säätää lääketieteellisen tarpeen perusteella aihekohtaisesti päätutkijan harkinnan mukaan sekä lääketieteellisen monitorin hyväksyntä (vaihe 1b, 2a, annoksen ja sairauden laajennusyhdistelmä GBM (valinnainen) käsi, Käsivarret 3 & 4) Huomautus: koehenkilöillä on myös oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairausleesio RECIST 1.1- ja/tai RANO-kriteeriä kohti. Vain vaiheen 1a osalta ei-mitattavissa oleva sairaus voidaan myös ottaa mukaan PI- ja MM-harkinnan perusteella tapauskohtaisesti.

4. Itäisen onkologiaosuuskunnan suorituskykytila ​​0–1
5. Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä ja valmis kirjaamaan päivittäisen sitoutumisen tutkimuslääkkeeseen.

6. Sydämen

   1. QT-aika korjattu Fridericia-menetelmällä (QTcF) ≤ 450 ms miehillä ja ≤ 470 ms naisilla seulonnassa ja päivänä 1, ennen annoksen antamista (kelpoisuuden määrittämiseen käytetään kolmen mittauksen keskiarvoa)
   2. LVEF > 45 % perustuen ECHO-skannaukseen 60 päivän sisällä seulonnasta.

7. Todisteet riittävästä maksan toiminnasta seulonnassa seuraavasti:

   1. AST ja ALT ≤2,5 × normaalin yläraja (ULN) (≤5 × ULN, jos maksametastaaseja on); ja
   2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (< 2,0 x ULN henkilöillä, joilla on maksaetästaaseja tai dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä).

8. Asianmukainen hematologinen laboratorioarvio seulonnassa, jonka määrittelevät:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,00 x 109/l;
   2. Hemoglobiini ≥90 g/l; ja
   3. Verihiutalemäärä ≥100 x 109/l.
9. Todisteet riittävästä munuaisten toiminnasta, joka määritellään lasketulla kreatiniinipuhdistumalla ≥45 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä, munuaisten ydintutkimusta tai 24 tunnin virtsan keräämistä plasman ja virtsan kreatiniinipitoisuuksilla. Poikkeuksia voi olla tapauskohtaisesti päätutkijan harkinnan ja lääketieteellisen monitorin ja sponsorin hyväksynnän mukaisesti.
10. Riittävät hyytymislaboratorioarviot (eli normaalien viitearvojen sisällä) seulonnassa, tutkijan mielestä.

11. Naisaineiden tulee:

    1. Olla ei-hedelmöittyvä eli kirurgisesti steriloitu (kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto vähintään 6 viikkoa ennen seulontakäyntiä) tai postmenopausaalinen (jossa postmenopausaaliseksi määritellään kuukautisten puuttuminen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä ja follikkelia stimuloivan hormonin taso, joka vastaa postmenopausaalista tilaa paikallisten laboratorioohjeiden mukaan) tai
    2. Hedelmällisessä iässä olevan on suostuttava siihen, että hän ei yritä tulla raskaaksi, ei saa luovuttaa munasoluja, ja jos hän on sukupuoliyhteydessä miespuolisen kumppanin kanssa, hänen on suostuttava hyväksytyn ehkäisymenetelmän käyttöön suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta lähtien. vähintään 45 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
12. Miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä ja jos hän on sukupuoliyhteydessä naispuolisen kumppanin kanssa, joka voi tulla raskaaksi, heidän tulee suostua käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta vähintään 90 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.

13. Arvioitu elinajanodote on tutkijan mielestä vähintään 3 kuukautta.

    Haluaa ja pystyä noudattamaan kaikkia suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

14. Haluaa ja pystyä noudattamaan kaikkia suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tutkimusaineet, mukaan lukien hypometyloivat aineet, viimeisen 5 puoliintumisajan aikana
2. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja.

3. Todisteet epänormaalista sydämen toiminnasta, sellaisena kuin se on määritelty jollakin seuraavista:

   1. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä syklistä 1, päivä 1
   2. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association > luokka II)
   3. Epästabiili angina
   4. Epästabiili sydämen rytmihäiriö. Lääketieteellisesti hoidettu vakaa sydämen rytmihäiriö on sallittu. Rajakohteet ovat sallittuja tapauskohtaisesti päätutkijan harkinnan ja lääketieteellisen tarkkailijan ja sponsorin hyväksynnän mukaisesti.
4. Ei pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä.
5. Ruoansulatuskanava (GI) Ruoansulatuskanavan sairaudet, jotka tutkijan mielestä voivat vaikuttaa NTX-301:n imeytymiseen
6. Aiempi suolitukos, vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä NTX-301:n ensimmäisestä annosta (sykli 1, päivä 1) (ellei tutkija ole toisin hyväksynyt).

7. Ellei hoitava lääkäri ole hyväksynyt sitä, yrtti- tai reseptilääkkeiden käyttö tai sellaisten elintarvikkeiden nauttiminen, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450 3A (CYP3A) -entsyymien estäjiä, 7 päivää ennen NTX-301:n ensimmäistä antoa (sykli 1, päivä 1) . Näitä ovat (mutta eivät rajoitu):

   1. Tietyt tutkimusprotokollassa määritellyt lääkkeet
   2. Ruoat: Greippi tai Sevillan appelsiini (tai greippiä tai Sevillan appelsiinia sisältävät tuotteet, mukaan lukien mehut).
8. Sellaisten yrtti- tai reseptilääkkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A-entsyymien indusoijia, 7 päivää ennen NTX-301:n ensimmäistä antoa (sykli 1, päivä 1)
9. Kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio 2 viikon sisällä ensimmäisestä NTX-301-annoksesta (sykli 1, päivä 1).
10. Positiiviset testitulokset aktiivisen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV-1 tai HIV-2), hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille seulontakäynnillä.

11. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 2 vuoden aikana seuraavin poikkeuksin:

    1. Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ollut tunnettua aktiivista sairautta ≥ 2 vuoden ajan ennen osallistumista ja jonka uusiutumisriski hoitava lääkäri katsoi olevan pieni.
    2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo-maligniteetti ilman taudin merkkejä.
    3. Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman merkkejä taudista.
    4. Riittävästi hoidettu rintatiehyesyöpä in situ ilman merkkejä taudista.
    5. Eturauhasen intraepiteliaalinen neoplasia ilman todisteita eturauhassyövästä.
    6. Riittävästi hoidettu uroteliaalinen papillaarinen ei-invasiivinen karsinooma tai karsinooma in situ.

12. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä syklistä 1, päivä 1, seuraavin poikkeuksin:

    1. Tärkeimmät kirurgiset toimenpiteet ≤28 päivää tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai
    2. Pienet kirurgiset toimenpiteet ≤7 päivää.
    3. Port-a-cath-asetuksen tai laskimopääsyn jälkeen ei tarvitse odottaa.
    4. Suunniteltu elektiivinen leikkaus, joka ei liity koehenkilön onkologiseen diagnoosiin, kuten tyrän korjaus, voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan, kunhan se on tehty vähintään 2 viikkoa ennen NTX-301:n aloittamista ja tutkittava on toipunut täysin tätä menettelyä.

13. Sai syöpään suunnattua terapiaa seuraavien aikarajojen sisällä:

    1. kasvainten vastainen hoito (kemoterapia, vasta-ainehoito, molekyylikohdennettu hoito, hormonihoito tai tutkimusaine) 28 päivän sisällä tai (ellei 5-kertainen puoliintumisaika ole lyhyempi kuin 28 päivää); Huomautus: hormoniresistentin eturauhassyövän, bisfosfonaatin tai denosumabin samanaikainen käyttö luustoon liittyvissä tapahtumissa on sallittua laitoksen ohjeiden mukaan.
    2. Laajakentän säteilyä annettu ≤28 päivää tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai se ei ole toipunut sädehoidon sivuvaikutuksista.
    3. Hoidon saaminen muilla samanaikaisilla tutkimuslaitteilla tai tavanomaisilla aineilla 28 päivän sisällä (ellei 5-kertainen puoliintumisaika ole lyhyempi kuin 28 päivää) syklin 1 päivästä 1.

14. Haittatapahtumat, jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin tutkituista tai tavanomaisista aineista, jotka eivät ole toipuneet vakavuusasteeseen 0 tai 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 tai uudemman mukaan), lukuun ottamatta hiustenlähtöä.

    Huomautus: (koskee vain vaihetta 1a, annostasoja 3-5 ja vaihetta 1b):

    i. Tutkijan ja sponsorin harkinnan mukaan potilaat, joilla on kroonista aste 2:n toksisuutta, voivat olla kelvollisia (esim. asteen 2 kemoterapian aiheuttama neuropatia).

    ii. Aiemman kasvaimen vastaisen hoidon asteen 2 tai 3 toksisuus, jonka katsotaan olevan irreversiibeli – määritellään olleen ja stabiili yli 6 kuukautta (kuten ifosfamidiin liittyvä proteinuria), voidaan sallia, jos niitä ei ole toisin kuvattu poissulkemiskriteereissä JA siellä on sekä tutkijan että sponsorin hyväksymä

15. Hedelmällisessä iässä oleville naisille positiivinen raskaustesti seulonnassa tai päivänä 1 ennen annoksen antamista.
16. Raskaana tai imetyksen aikana (tai suunnittelet imetystä tutkimuksen aikana 15 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen).
17. Yliherkkyys tai muu kliinisesti merkittävä reaktio tutkimuslääkkeelle tai sen inaktiivisille aineosille.
18. Tunnettu päihteiden väärinkäyttö tai lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä tutkittavan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointiin.
19. Mikä tahansa muu tila tai aikaisempi hoito, joka tutkijan mielestä tekisi koehenkilöstä sopimattoman tähän tutkimukseen, mukaan lukien kyvyttömyys tehdä täydellistä yhteistyötä tutkimusprotokollan vaatimusten kanssa tai todennäköisyys, että tutkimusvaatimuksia ei noudateta
20. COVID-19-rokotukset: Hyväksytyn COVID-19-rokotteen antaminen alle 14 päivää ennen annostelua.