NTX-301 monoterapi vid avancerade solida tumörer och i kombination med platinabaserad kemoterapi vid avancerad ovarie- och blåscancer och i kombination med temozolomid vid höggradigt gliom

Inklusionskriterier:

1. Förmåga att förstå och vara villig att underteckna ett informerat samtycke.
2. Man eller kvinna, ≥ 18 år vid tidpunkten för screening.

3. Diagnos av histologiskt eller cytologiskt bekräftat:

   1. Lokalt avancerad eller metastaserande cancer (alla solida tumörer). Patienter måste anses vara refraktära eller intoleranta mot SOC-behandlingar eller ha vägrat standardterapi. Om den senaste behandlingen en patient fick var en hämmare av DNA-syntes eller ett hypometylerande medel, måste minst 5 halveringstider ha passerat innan behandlingen påbörjas. (Fas 1a, Doseskalering monoterapi), ELLER
   2. Lokalt avancerad eller metastaserad cancer (äggstockscancer eller blåscancer och andra solida tumörer där efter utredarens uppfattning kan återbehandling med cisplatin eller karboplatin vara fördelaktigt för försökspersonen). Patienter måste anses vara refraktära eller intoleranta mot SOC-terapier eller ha vägrat standardterapi, i ett sådant fall, anledningen till att vägran ska registreras i Case Report Form (CRF). Om försökspersonen har en drogsemester för att återhämta sig från cisplatintoxicitet, tillåts inträde i prövningen om PI anser att försökspersonen kommer att få ytterligare nytta av cisplatin, toxiciteten har återhämtat sig till ≤ CTCAE Grad 1 och alla andra behörighetskriterier är uppfyllda. Senaste behandling före provstart med en platina krävs inte. Om den senaste behandlingen som en patient fick var en hämmare av DNA-syntes eller ett hypometylerande medel, måste minst 5 halveringstider ha passerat innan studiebehandlingen påbörjas). (Fas 1b, Dos & Disease Expansion Combination Arms, Arms 1 & 2), ELLER
   3. Höggradigt gliom, såsom glioblastoma multiforme (GBM) som är:

   Nyligen diagnostiserad och genomgår, eller är planerad att genomgå, 42 dagars SOC-kemoradiationsbehandling enligt del 1 av eviQ-protokollet 3364 v.1. Försökspersoner som framgångsrikt registrerats kommer att få en efterföljande kombination av NTX-301, dag 1-5 och 8-12 samt Temozolomide på dag 15-19 av deras första 28-dagarscykel av del 2 av eviQ-protokollet 3364 v.1. Denna kombinationsarm ersätter Temozolomide monoterapi SOC underhållsbehandling enligt beskrivning i del 2 av eviQ protokoll 3364 v.1. För att förhindra eventuella förseningar efter strålbehandling, kan försökspersoner registreras när som helst under kemoradiation (eviQ del 1). För att påbörja TMZ-kombinationsarmarna måste försökspersonen slutföra hela 42 dagar av eviQ del 1, och även få sin första dos av TMZ-kombinationsarmen inom screeningfönstret. Denna tidpunkt kan justeras baserat på medicinskt behov på individ-till-ämnebasis enligt huvudutredarens bedömning tillsammans med godkännande av den medicinska monitorn (Fas 1b, 2a, Dos & Disease Expansion Combination GBM (valfritt) Arm, Arm 3 & 4) Obs: försökspersoner måste också ha minst en mätbar sjukdomsskada enligt RECIST 1.1 &/eller RANO-kriterier. Endast för fas 1a kan icke-mätbar sjukdom också inkluderas baserat på PI- och MM-diskretion från fall till fall.

4. Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0 till 1
5. Kunna ta orala mediciner och villig att registrera daglig följsamhet till studieläkemedlet.

6. Hjärt

   1. QT-intervall korrigerat med Fridericia-metoden (QTcF) ≤ 450 ms för män och ≤ 470 ms för kvinnor vid screening och på dag 1, före dosadministrering (medelvärdet av tredubbla mätningar kommer att användas för att bestämma lämplighet)
   2. LVEF >45 % baserat på ECHO Scan inom 60 dagar efter screening.

7. Bevis på adekvat leverfunktion vid screening, enligt definitionen av följande:

   1. ASAT och ALAT ≤2,5 × övre normalgräns (ULN) (≤5 × ULN om levermetastaser finns); och
   2. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (< 2,0 x ULN för försökspersoner med levermetastaser eller dokumenterat Gilberts syndrom).

8. Adekvat hematologisk laboratoriebedömning vid screening, enligt definitionen av:

   1. Absolut neutrofilantal ≥1,00 x109/L;
   2. Hemoglobin ≥90 g/L; och
   3. Trombocytantal ≥100 x109/L.
9. Bevis på adekvat njurfunktion, enligt definitionen av ett beräknat kreatininclearance ≥45 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation, renal nukleär medicinsk skanning eller en 24-timmars urinuppsamling med plasma- respektive urinkreatininkoncentrationer. Det kan finnas undantag från fall till fall enligt huvudutredarens gottfinnande och godkännande av medicinsk övervakare och sponsor.
10. Adekvata koagulationslaboratoriebedömningar (d.v.s. inom normala referensintervall) vid screening, enligt utredarens uppfattning.

11. Kvinnliga ämnen måste:

    1. Vara i icke-fertil ålder, dvs kirurgiskt steriliserad (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi minst 6 veckor före screeningbesöket) eller postmenopausal (där postmenopausal definieras som ingen mens under 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak och en follikel- stimulerande hormonnivå förenlig med postmenopausal status, enligt lokala laboratorieriktlinjer), eller
    2. Om i fertil ålder, måste gå med på att inte försöka bli gravid, får inte donera ägg och, om man deltar i sexuellt umgänge med en manlig partner, måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod från att underteckna samtyckesformuläret till minst 45 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
12. Manliga försökspersoner måste gå med på att inte donera spermier och om de deltar i samlag med en kvinnlig partner som kan bli gravid, måste de gå med på att använda en acceptabel preventivmetod från undertecknandet av samtyckesformuläret till minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet

13. Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader, enligt Utredarens uppfattning.

    Villig och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer.

14. Villig och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

1. Undersökningsmedel, inklusive hypometyleringsmedel, under de senaste 5 halveringstiderna
2. Patienter med symtomatiska hjärnmetastaser.

3. Bevis på onormal hjärtfunktion enligt något av följande:

   1. Hjärtinfarkt inom 6 månader efter cykel 1, dag 1
   2. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association > klass II)
   3. Instabil angina
   4. Instabil hjärtarytmi. Stabil hjärtarytmi som är medicinskt hanterad är tillåten. Borderline-ämnen är tillåtna från fall till fall enligt huvudutredarens bedömning och godkännande av medicinsk övervakare och sponsor.
4. Kan inte svälja orala mediciner.
5. Gastrointestinala (GI) Gastrointestinala tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan påverka absorptionen av NTX-301
6. Historik med tarmobstruktion, bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader efter den första administreringen av NTX-301 (cykel 1, dag 1) (om inte annat godkänts av utredaren).

7. Om det inte godkänts av behandlande läkare, användning av växtbaserade eller receptbelagda läkemedel, eller konsumtion av livsmedel som är kända för att vara starka hämmare av cytokrom P450 3A (CYP3A) enzymer inom 7 dagar före den första administreringen av NTX-301 (cykel 1, dag 1) . Dessa inkluderar (men är inte begränsade till):

   1. Vissa mediciner definierade i studieprotokollet
   2. Livsmedel: Grapefrukt eller Sevilla apelsin (eller produkter som innehåller grapefrukt eller Sevilla apelsin, inklusive juice).
8. Användning av växtbaserade eller receptbelagda läkemedel som är kända för att vara starka inducerare av CYP3A-enzymer inom 7 dagar före den första administreringen av NTX-301 (cykel 1, dag 1)
9. Kliniskt signifikant aktiv infektion inom 2 veckor efter den första dosen av NTX-301 (cykel 1, dag 1).
10. Positiva testresultat för aktivt humant immunbristvirus (HIV-1 eller HIV-2), hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-virus (HCV) antikroppar vid screeningbesöket.

11. Historik av annan malignitet under de senaste 2 åren, med följande undantag:

    1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande i ≥ 2 år före inskrivning och upplevdes ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren.
    2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo malignitet utan tecken på sjukdom.
    3. Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom.
    4. Tillräckligt behandlat bröstcancer in situ utan tecken på sjukdom.
    5. Prostatisk intraepitelial neoplasi utan tecken på prostatacancer.
    6. Tillräckligt behandlat urotelpapillärt icke-invasivt karcinom eller karcinom in situ.

12. Stor operation inom 28 dagar efter cykel 1, dag 1, med följande undantag:

    1. Större kirurgiska ingrepp ≤28 dagar efter påbörjad studieläkemedel, eller
    2. Mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar.
    3. Ingen väntan krävs efter port-a-cath-placering eller för venös åtkomst.
    4. Planerad elektiv kirurgi som inte är relaterad till patientens onkologiska diagnos, såsom bråckreparation, kan tillåtas, efter utredarens bedömning, så länge som den utfördes minst 2 veckor före start av NTX-301 och patienten har återhämtat sig helt från detta förfarande.

13. Fick cancerriktad behandling inom följande tidsramar:

    1. Antitumörterapi (kemoterapi, antikroppsterapi, molekylär riktad terapi, hormonbehandling eller prövningsmedel) inom 28 dagar eller (såvida inte 5 gånger halveringstiden är kortare än 28 dagar); Obs: Samtidig användning av hormondeprivationsterapi för hormonrefraktär prostatacancer, bisfosfonat eller denosumab för skelettrelaterade händelser enligt institutionens riktlinjer är tillåten.
    2. Bredfältsstrålning administrerad ≤28 dagar eller begränsad fältstrålning för palliation ≤7 dagar före start av studieläkemedlet eller har inte återhämtat sig från biverkningar av strålbehandling.
    3. Får behandling med andra samtidiga undersökningsanordningar eller konventionella medel inom 28 dagar (såvida inte 5 gånger halveringstiden är kortare än 28 dagar) av cykel 1, dag 1.

14. Biverkningar på grund av prövnings- eller konventionella medel >4 veckor tidigare som inte har återhämtat sig till en svårighetsgrad av grad 0 eller grad 1 (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 eller högre), med undantag för alopeci.

    Obs: (gäller endast fas 1a, dosnivåer 3-5 och fas 1b):

    i. Försökspersoner med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens och sponsorns bedömning (t.ex. grad 2 kemoterapiinducerad neuropati).

    ii. Grad 2 eller 3 toxicitet från tidigare antitumörbehandling som anses vara irreversibel - definierad som att ha varit närvarande och stabil i > 6 månader (såsom ifosfamidrelaterad proteinuri) kan tillåtas om de inte på annat sätt beskrivs i uteslutningskriterierna OCH där är enighet om att tillåta av både utredaren och sponsorn

15. För kvinnor i fertil ålder, ett positivt graviditetstest vid screening eller på dag 1, före administrering av dosen.
16. Gravid eller ammande (eller planerar att amma under studien under 15 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
17. Överkänslighet eller annan kliniskt signifikant reaktion på studieläkemedlet eller dess inaktiva ingredienser.
18. Känt missbruk eller medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som, enligt Utredarens uppfattning, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
19. Alla andra tillstånd eller tidigare terapier som enligt utredaren skulle göra försökspersonen olämplig för denna studie, inklusive oförmåga att samarbeta fullt ut med kraven i studieprotokollet eller sannolikheten för bristande efterlevnad av några studiekrav
20. Covid-19-vaccinationer: Administrering av ett godkänt covid-19-vaccin mindre än 14 dagar före dosering.