Monoterapia NTX-301 w zaawansowanych guzach litych oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie w zaawansowanym raku jajnika i pęcherza moczowego oraz w skojarzeniu z temozolomidem w glejakach o wysokim stopniu złośliwości

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania formularza świadomej zgody.
2. Mężczyzna lub kobieta, ≥ 18 lat w momencie badania przesiewowego.

3. Rozpoznanie potwierdzone histologicznie lub cytologicznie:

   1. Rak miejscowo zaawansowany lub z przerzutami (wszystkie guzy lite). Pacjenci muszą być uznani za opornych lub nietolerujących terapii SOC lub odmówili standardowej terapii. Jeśli ostatnim leczeniem, jakie otrzymał pacjent, był inhibitor syntezy DNA lub środek hipometylujący, przed rozpoczęciem leczenia musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania. (Faza 1a, monoterapia ze zwiększaniem dawki), LUB
   2. Rak miejscowo zaawansowany lub z przerzutami (rak jajnika lub pęcherza moczowego i inne guzy lite, gdzie w opinii badacza ponowne leczenie cisplatyną lub karboplatyną może być korzystne dla pacjentki). Pacjenci muszą być uznani za opornych lub nietolerujących terapii SOC lub odmówili standardowej terapii, w takim przypadku powód odmowy zostanie ujęty w formularzu opisu przypadku (CRF). Jeśli uczestnik ma wakacje lekowe, aby wyleczyć się z toksyczności cisplatyny, wstęp do badania jest dozwolony, jeśli PI uważa, że ​​pacjent odniesie dalsze korzyści z cisplatyny, toksyczność powróciła do stopnia ≤ CTCAE 1 i wszystkie inne kryteria kwalifikacji są spełnione. Ostatnie leczenie platyną przed przystąpieniem do badania nie jest wymagane. Jeśli ostatnim leczeniem, jakie otrzymał pacjent, był inhibitor syntezy DNA lub środek hipometylujący, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania). (Faza 1b, Kombinacja ramion ekspansji dawki i choroby, ramiona 1 i 2), LUB
   3. Glejak o wysokim stopniu złośliwości, taki jak glejak wielopostaciowy (GBM), który jest:

   Nowo zdiagnozowani i przechodzą lub mają przejść 42-dniową chemioradioterapię SOC zgodnie z częścią 1 protokołu eviQ 3364 v.1. Pacjenci pomyślnie włączeni otrzymają kolejną kombinację NTX-301, w dniach 1-5 i 8-12, jak również temozolomid w dniach 15-19 ich pierwszego 28-dniowego cyklu części 2 protokołu eviQ 3364 v.1. Ta grupa leczenia skojarzonego zastępuje terapię podtrzymującą SOC w monoterapii temozolomidem, jak opisano w części 2 protokołu eviQ 3364 v.1. Aby zapobiec potencjalnym opóźnieniom po radioterapii, pacjentów można zapisać w dowolnym momencie podczas chemioradioterapii (eviQ, część 1). Aby rozpocząć terapię skojarzoną TMZ, pacjent musi ukończyć pełne 42 dni eviQ część 1, a także otrzymać pierwszą dawkę grupy złożonej TMZ w oknie przesiewowym. Czas ten można dostosować w zależności od potrzeb medycznych dla każdego pacjenta według uznania głównego badacza wraz z zatwierdzeniem monitora medycznego (Faza 1b, 2a, Kombinacja rozszerzania dawki i choroby GBM (opcjonalnie) Ramię, Ramiona 3 i 4) Uwaga: pacjenci muszą również mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę chorobową zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 i/lub RANO. Tylko w przypadku fazy 1a choroba niemierzalna może być również uwzględniona na podstawie uznania PI i MM w indywidualnych przypadkach.

4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 1
5. Zdolny do przyjmowania leków doustnych i chętny do odnotowywania codziennego przestrzegania zaleceń dotyczących badanego leku.

6. Sercowy

   1. Odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms dla mężczyzn i ≤ 470 ms dla kobiet podczas badania przesiewowego i w 1. dniu przed podaniem dawki (do określenia kwalifikowalności zostanie wykorzystana średnia z trzech pomiarów)
   2. LVEF >45% na podstawie skanu ECHO w ciągu 60 dni od badania przesiewowego.

7. Dowody na odpowiednią czynność wątroby podczas badania przesiewowego, zgodnie z następującymi kryteriami:

   1. AspAT i AlAT ≤2,5 × górna granica normy (GGN) (≤5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby); oraz
   2. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (<2,0 x GGN u osób z przerzutami do wątroby lub udokumentowanym zespołem Gilberta).

8. Odpowiednia ocena laboratorium hematologicznego podczas badania przesiewowego, zdefiniowana przez:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,00 x109/l;
   2. Hemoglobina ≥90 g/L; oraz
   3. Liczba płytek krwi ≥100 x109/l.
9. Dowody na prawidłową czynność nerek, określoną przez obliczony klirens kreatyniny ≥45 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta, jądrowego scyntygrafii nerek lub 24-godzinnej zbiórki moczu odpowiednio ze stężeniem kreatyniny w osoczu iw moczu. W indywidualnych przypadkach mogą istnieć wyjątki, według uznania głównego badacza i zatwierdzenia przez Monitora Medycznego i Sponsora.
10. Odpowiednie oceny laboratoryjne układu krzepnięcia (tj. mieszczące się w normalnym zakresie wartości referencyjnych) podczas badania przesiewowego, w opinii badacza.

11. Kobiety muszą:

    1. być w wieku rozrodczym, tj. wysterylizowana chirurgicznie (histerektomia, obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników co najmniej 6 tygodni przed wizytą przesiewową) lub po menopauzie (gdzie okres pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej i pęcherzyka poziom hormonu stymulującego zgodny ze stanem pomenopauzalnym, zgodnie z lokalnymi wytycznymi laboratoryjnymi), lub
    2. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na niepróbowanie zajścia w ciążę, nie mogą być dawcami komórek jajowych, a w przypadku współżycia seksualnego z partnerem muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza zgody do co najmniej 45 Dni po ostatniej dawce badanego leku.
12. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia, a jeśli podejmują stosunek płciowy z partnerką, która może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji od momentu podpisania formularza zgody do co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

13. Przewidywana długość życia co najmniej 3 miesiące, w opinii Badacza.

    Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

14. Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Środki badawcze, w tym środki hipometylujące, w ciągu ostatnich 5 okresów półtrwania
2. Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu.

3. Dowody na nieprawidłową czynność serca, zdefiniowane przez którekolwiek z poniższych:

   1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od cyklu 1, dzień 1
   2. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association > klasa II)
   3. Niestabilna dławica piersiowa
   4. Niestabilna arytmia serca. Dopuszczalna jest stabilna arytmia serca leczona medycznie. Osoby z pogranicza są dopuszczalne w indywidualnych przypadkach, według uznania Głównego Badacza i zatwierdzenia przez Monitora Medycznego i Sponsora.
4. Nie można połykać leków doustnych.
5. Układ pokarmowy (GI) Schorzenia żołądkowo-jelitowe, które w opinii Badacza mogą wpływać na wchłanianie NTX-301
6. Historia niedrożności jelit, przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania NTX-301 (cykl 1, dzień 1) (chyba że badacz zatwierdził inaczej).

7. Bez zgody lekarza prowadzącego, stosowanie jakichkolwiek leków ziołowych lub leków na receptę lub spożywanie żywności, o której wiadomo, że jest silnym inhibitorem enzymów cytochromu P450 3A (CYP3A) w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem NTX-301 (cykl 1, dzień 1) . Należą do nich (ale nie wyłącznie):

   1. Niektóre leki określone w protokole badania
   2. Pokarmy: grejpfrut lub sewilska pomarańcza (lub produkty zawierające grejpfruta lub sewilską pomarańczę, w tym soki).
8. Stosowanie jakichkolwiek leków ziołowych lub leków na receptę, o których wiadomo, że są silnymi induktorami enzymów CYP3A w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem NTX-301 (cykl 1, dzień 1)
9. Klinicznie istotna aktywna infekcja w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki NTX-301 (cykl 1, dzień 1).
10. Pozytywny wynik testu na obecność aktywnego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 lub HIV-2), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas wizyty przesiewowej.

11. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 2 lat, z następującymi wyjątkami:

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby obecny przez ≥ 2 lata przed włączeniem do badania i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu.
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub nowotwór soczewicowaty bez objawów choroby.
    3. Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby.
    4. Odpowiednio leczony rak przewodowy piersi in situ bez objawów choroby.
    5. Śródnabłonkowa neoplazja gruczołu krokowego bez cech raka gruczołu krokowego.
    6. Odpowiednio leczony nieinwazyjny rak brodawkowaty urotelialny lub rak in situ.

12. Poważna operacja w ciągu 28 dni cyklu 1, dzień 1, z następującymi wyjątkami:

    1. Poważne zabiegi chirurgiczne ≤28 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku, lub
    2. Drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni.
    3. Nie jest wymagane oczekiwanie po umieszczeniu cewnika przez port lub dostęp żylny.
    4. Planowana planowana operacja niezwiązana z diagnozą onkologiczną pacjenta, taka jak naprawa przepukliny, może być dozwolona, ​​według uznania Badacza, o ile została przeprowadzona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania NTX-301, a pacjent w pełni wyzdrowiał Tej procedury.

13. Otrzymał terapię ukierunkowaną na raka w następujących ramach czasowych:

    1. Terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, terapia przeciwciałami, terapia celowana molekularnie, terapia hormonalna lub środek badany) w ciągu 28 dni lub (chyba że 5-krotność okresu półtrwania jest krótsza niż 28 dni); Uwaga: jednoczesne stosowanie terapii deprywacji hormonalnej w przypadku hormonoopornego raka gruczołu krokowego, bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku zdarzeń związanych z układem kostnym jest dozwolone zgodnie z wytycznymi instytucji.
    2. Promieniowanie szerokopolowe podane ≤28 dni lub ograniczone promieniowanie pola w celu leczenia paliatywnego ≤7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub brak poprawy po skutkach ubocznych radioterapii.
    3. Otrzymywanie leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie badanym urządzeniem lub środkiem konwencjonalnym w ciągu 28 dni (chyba że okres półtrwania jest 5-krotnie krótszy niż 28 dni) cyklu 1, dzień 1.

14. Zdarzenia niepożądane wywołane przez środki eksperymentalne lub konwencjonalne > 4 tygodnie wcześniej, które nie powróciły do ​​stopnia 0 lub stopnia 1 (zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0 lub nowsza), z wyjątkiem łysienia.

    Uwaga: (dotyczy tylko fazy 1a, poziomów dawek 3-5 i fazy 1b):

    ja. Pacjenci z przewlekłą toksycznością Stopnia 2 mogą kwalifikować się według uznania Badacza i Sponsora (np. neuropatia indukowana chemioterapią Stopnia 2).

    II. Można dopuścić toksyczność stopnia 2. lub 3. z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, którą uważa się za nieodwracalną – zdefiniowaną jako obecną i stabilną przez > 6 miesięcy (taką jak białkomocz związany ze stosowaniem ifosfamidu), jeśli nie określono inaczej w kryteriach wyłączenia ORAZ występują jest zgodą zarówno Badacza, jak i Sponsora

15. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym pozytywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego lub w 1. dniu przed podaniem dawki.
16. Ciąża lub karmienie piersią (lub planowanie karmienia piersią podczas badania przez 15 dni po ostatniej dawce badanego leku.
17. Nadwrażliwość lub inna istotna klinicznie reakcja na badany lek lub jego nieaktywne składniki.
18. Znane nadużywanie substancji lub uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które w opinii Badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
19. Jakikolwiek inny stan lub wcześniejsza terapia, które w opinii badacza uczyniłyby osobę nienadającą się do tego badania, w tym niezdolność do pełnej współpracy z wymogami protokołu badania lub prawdopodobieństwo niezgodności z jakimikolwiek wymogami badania
20. Szczepienia przeciwko COVID-19: podanie zatwierdzonej szczepionki przeciwko COVID-19 mniej niż 14 dni przed podaniem dawki.