Monoterapie NTX-301 u pokročilých solidních nádorů a v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny u pokročilého karcinomu vaječníků a močového měchýře a v kombinaci s temozolomidem u gliomů vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět formuláři informovaného souhlasu a být ochoten jej podepsat.
2. Muž nebo žena, ≥ 18 let v době screeningu.

3. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza:

   1. Lokálně pokročilá nebo metastatická rakovina (všechny solidní nádory). Subjekty musí být považovány za refrakterní nebo netolerantní k terapiím SOC nebo odmítli standardní terapii. Jestliže poslední léčba, kterou subjekt dostal, byl inhibitor syntézy DNA nebo hypomethylační činidlo, musí před zahájením léčby uplynout alespoň 5 poločasů. (Fáze 1a, Monoterapie s eskalací dávky), NEBO
   2. Lokálně pokročilá nebo metastatická rakovina (rakovina vaječníků nebo močového měchýře a další solidní nádory, kde podle názoru výzkumníka může být pro subjekt prospěšná přeléčení cisplatinou nebo karboplatinou). Subjekty musí být považovány za refrakterní nebo netolerantní k terapiím SOC nebo odmítli standardní terapii, v takovém případě musí být důvod pro odmítnutí zachycen ve formuláři hlášení případu (CRF). Pokud má subjekt lékovou dovolenou, aby se zotavil z toxicity cisplatiny, vstup do studie je povolen, pokud se PI domnívá, že subjekt bude mít další prospěch z cisplatiny, toxicita se obnovila na < CTCAE stupeň 1 a jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti. Poslední ošetření před vstupem do studie s platinou není vyžadováno. Jestliže poslední léčba, kterou subjekt obdržel, byl inhibitor syntézy DNA nebo hypomethylační činidlo, musí před zahájením studijní léčby uplynout alespoň 5 poločasů). (Fáze 1b, Kombinovaná ramena expanze dávky a nemoci, ramena 1 a 2), NEBO
   3. Vysoce kvalitní gliom, jako je glioblastoma multiforme (GBM), které jsou:

   Nově diagnostikovaní a podstupují nebo plánují podstoupit 42denní chemoradiační terapii SOC podle části 1 protokolu eviQ 3364 v.1. Úspěšně zapsané subjekty obdrží následnou kombinaci NTX-301, dny 1-5 a 8-12 a také Temozolomid ve dnech 15-19 jejich prvního 28denního cyklu části 2 protokolu eviQ 3364 v.1. Toto kombinované rameno nahrazuje udržovací terapii Temozolomide v monoterapii SOC, jak je popsáno v části 2 protokolu eviQ 3364 v.1. Aby se předešlo jakémukoli potenciálnímu zpoždění po radioterapii, mohou být subjekty zapsány kdykoli během chemoradiace (eviQ část 1). Aby bylo možné zahájit kombinovaná ramena TMZ, musí subjekt dokončit celých 42 dní eviQ části 1 a také dostat svou první dávku kombinovaného ramene TMZ v rámci screeningového okna. Toto načasování může být upraveno na základě lékařských potřeb u jednotlivých subjektů podle uvážení hlavního zkoušejícího spolu se souhlasem lékařského monitoru (Fáze 1b, 2a, Kombinace expanze dávky a onemocnění GBM (volitelné) rameno, Paže 3 a 4) Poznámka: subjekty musí mít také alespoň jednu měřitelnou chorobnou lézi podle kritérií RECIST 1.1 a/nebo RANO. Pouze pro fázi 1a může být zahrnuto také neměřitelné onemocnění na základě uvážení PI a MM případ od případu.

4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 až 1
5. Schopný užívat perorální léky a ochoten zaznamenávat denní dodržování studijního léku.

6. Srdeční

   1. QT interval korigovaný metodou Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms pro muže a ≤ 470 ms pro ženy při screeningu a v den 1, před podáním dávky (k určení způsobilosti bude použit průměr trojitých měření)
   2. LVEF > 45 % na základě ECHO Scan do 60 dnů od screeningu.

7. Důkaz adekvátní funkce jater při screeningu, jak je definováno následovně:

   1. AST a ALT ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN) (≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy); a
   2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (< 2,0 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami nebo dokumentovaným Gilbertovým syndromem).

8. Adekvátní hematologické laboratorní vyšetření při screeningu, jak je definováno:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,00 x109/l;
   2. Hemoglobin ≥90 g/l; a
   3. Počet krevních destiček ≥100 x109/l.
9. Důkaz adekvátní renální funkce, jak je definováno vypočtenou clearance kreatininu ≥45 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice, renálního nukleárního lékařského skenu nebo 24hodinového sběru moči s koncentracemi kreatininu v plazmě a moči. Mohou existovat výjimky případ od případu podle uvážení hlavního zkoušejícího a schválení lékařským monitorem a sponzorem.
10. Adekvátní koagulační laboratorní hodnocení (tj. v normálních hodnotách referenčního rozmezí) při screeningu, podle názoru zkoušejícího.

11. Ženské subjekty musí:

    1. Být potenciálně neoplodněný, tj. chirurgicky sterilizovaný (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie alespoň 6 týdnů před screeningovou návštěvou) nebo postmenopauzální (kde je postmenopauza definována jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny a folikulu). hladina stimulujícího hormonu v souladu s postmenopauzálním stavem podle místních laboratorních pokynů), nebo
    2. Pokud jste v plodném věku, musí souhlasit s tím, že se nepokusí otěhotnět, nesmí darovat vajíčka, a pokud se zapojí do pohlavního styku s mužským partnerem, musí souhlasit s použitím přijatelné metody(y) antikoncepce od podpisu formuláře souhlasu do alespoň 45 dnů po poslední dávce studovaného léku.
12. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma, a pokud se zapojí do pohlavního styku s partnerkou, která by mohla otěhotnět, musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od podpisu formuláře souhlasu do alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

13. Odhadovaná délka života nejméně 3 měsíce, podle názoru vyšetřovatele.

    Ochota a schopnost dodržovat všechny plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy.

14. Ochota a schopnost dodržovat všechny plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Vyšetřovací látky, včetně hypomethylačních látek, v posledních 5 poločasech
2. Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami.

3. Důkaz abnormální srdeční funkce, jak je definováno kterýmkoli z následujících:

   1. Infarkt myokardu do 6 měsíců od cyklu 1, den 1
   2. Symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída II)
   3. Nestabilní angina pectoris
   4. Nestabilní srdeční arytmie. Stabilní srdeční arytmie, která je lékařsky zvládnuta, je přípustná. Hraniční subjekty jsou přípustné případ od případu podle uvážení hlavního zkoušejícího a schválení lékařským monitorem a sponzorem.
4. Neschopnost polykat perorální léky.
5. Gastrointestinální (GI) Gastrointestinální stavy, které by podle názoru výzkumníka mohly ovlivnit absorpci NTX-301
6. Anamnéza střevní obstrukce, břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců od prvního podání NTX-301 (1. cyklus, den 1) (pokud zkoušející neschválí jinak).

7. Pokud to neschválí ošetřující lékař, užívání jakýchkoli rostlinných léků nebo léků na předpis nebo konzumace potravin, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory enzymů cytochromu P450 3A (CYP3A) během 7 dnů před prvním podáním NTX-301 (1. cyklus, 1. den) . Patří mezi ně (mimo jiné):

   1. Určité léky definované v protokolu studie
   2. Potraviny: Grapefruit nebo sevillský pomeranč (nebo produkty obsahující grapefruit nebo sevillský pomeranč, včetně džusů).
8. Užívání jakýchkoli rostlinných léků nebo léků na předpis, o nichž je známo, že jsou silnými induktory enzymů CYP3A, během 7 dnů před prvním podáním NTX-301 (cyklus 1, den 1)
9. Klinicky významná aktivní infekce během 2 týdnů po první dávce NTX-301 (cyklus 1, den 1).
10. Pozitivní výsledky testů na aktivní virus lidské imunodeficience (HIV-1 nebo HIV-2), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningové návštěvě.

11. Anamnéza jiné malignity během posledních 2 let, s následujícími výjimkami:

    1. Malignita léčená s léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného ≥ 2 roky před zařazením do studie a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy.
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo malignita lentigo bez známek onemocnění.
    3. Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění.
    4. Adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez známek onemocnění.
    5. Intraepiteliální neoplazie prostaty bez průkazu rakoviny prostaty.
    6. Adekvátně léčený uroteliální papilární neinvazivní karcinom nebo karcinom in situ.

12. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od cyklu 1, den 1, s následujícími výjimkami:

    1. Velké chirurgické výkony ≤ 28 dnů zahájení studie léku, popř
    2. Menší chirurgické zákroky ≤7 dní.
    3. Po umístění port-a-cath nebo pro žilní vstup není nutné čekat.
    4. Plánovaná elektivní operace nesouvisející s onkologickou diagnózou subjektu, jako je oprava kýly, může být povolena podle uvážení zkoušejícího, pokud byla provedena alespoň 2 týdny před zahájením léčby NTX-301 a subjekt se plně zotavil z tento postup.

13. Podstoupili léčbu zaměřenou na rakovinu v následujících časových rámcích:

    1. Protinádorová terapie (chemoterapie, protilátková terapie, molekulárně cílená terapie, hormonální terapie nebo zkoumaná látka) do 28 dnů nebo (pokud není 5násobek poločasu kratší než 28 dnů); Poznámka: Současné užívání hormonální deprivační terapie u hormonálně rezistentního karcinomu prostaty, bisfosfonátu nebo denosumabu u kostních příhod podle směrnice instituce je povoleno.
    2. Široké pole podané ≤ 28 dnů nebo ozařování v omezeném poli pro paliaci ≤ 7 dnů před zahájením studovaného léku nebo se nezotavilo z vedlejších účinků radiační terapie.
    3. Přijetí léčby jakýmkoli jiným souběžným hodnoceným zařízením (zařízeními) nebo konvenční látkou (látkami) do 28 dnů (pokud není 5násobek poločasu kratší než 28 dnů) cyklu 1, den 1.

14. Nežádoucí příhody způsobené zkoumanými nebo konvenčními látkami > 4 týdny dříve, které se nezotavily na stupeň 0 nebo stupeň 1 (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 nebo vyšší), s výjimkou alopecie.

    Poznámka: (platí pouze pro fázi 1a, úrovně dávek 3-5 a fázi 1b):

    i. Subjekty s chronickou toxicitou stupně 2 mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího a sponzora (např. neuropatie vyvolaná chemoterapií stupně 2).

    ii. Toxicita 2. nebo 3. stupně z předchozí protinádorové léčby, která je považována za ireverzibilní – definovaná jako přítomná a stabilní po dobu > 6 měsíců (jako je proteinurie související s ifosfamidem), může být povolena, pokud není jinak popsána ve vylučovacích kritériích A tam je souhlas, že to umožní jak vyšetřovatel, tak sponzor

15. U žen ve fertilním věku pozitivní těhotenský test při screeningu nebo 1. den před podáním dávky.
16. Těhotná nebo kojící (nebo plánujete kojit během studie do 15 dnů po poslední dávce studovaného léku.
17. Hypersenzitivita nebo jiná klinicky významná reakce na studovaný lék nebo jeho neaktivní složky.
18. Známé zneužívání návykových látek nebo zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
19. Jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, které by podle názoru zkoušejícího učinily subjekt nevhodným pro tuto studii, včetně neschopnosti plně spolupracovat s požadavky protokolu studie nebo pravděpodobnosti nedodržení jakýchkoli požadavků studie
20. Očkování proti COVID-19: Podání schválené vakcíny proti COVID-19 méně než 14 dní před podáním dávky.