Monoterapia com NTX-301 em tumores sólidos avançados e em combinação com quimioterapia à base de platina em câncer avançado de ovário e bexiga e em combinação com temozolomida em glioma de alto grau

Critério de inclusão:

1. Capacidade de entender e estar disposto a assinar um formulário de consentimento informado.
2. Homem ou mulher, ≥ 18 anos no momento da triagem.

3. Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente:

   1. Câncer localmente avançado ou metastático (todos os tumores sólidos). Os indivíduos devem ser considerados refratários ou intolerantes às terapias SOC ou ter recusado a terapia padrão. Se o último tratamento que um indivíduo recebeu foi um inibidor da síntese de DNA ou um agente hipometilante, pelo menos 5 meias-vidas devem ter passado antes de iniciar o tratamento. (Fase 1a, Monoterapia de Escalonamento de Dose), OU
   2. Câncer localmente avançado ou metastático (câncer de ovário ou bexiga e outros tumores sólidos onde, na opinião do investigador, o retratamento com cisplatina ou carboplatina pode ser benéfico para o paciente). Os sujeitos devem ser considerados refratários ou intolerantes às terapias SOC ou ter recusado a terapia padrão, nesse caso, o motivo da recusa a ser capturado no Formulário de Relato de Caso (CRF). Se o indivíduo estiver em férias para se recuperar da toxicidade da cisplatina, a entrada no estudo é permitida se o PI sentir que o indivíduo receberá mais benefícios da cisplatina, a toxicidade se recuperou para ≤ CTCAE Grau 1 e todos os outros critérios de elegibilidade foram atendidos. O último tratamento antes da entrada no teste com platina não é necessário. Se o último tratamento que um indivíduo recebeu foi um inibidor da síntese de DNA ou um agente hipometilante, pelo menos 5 meias-vidas devem ter passado antes de iniciar o tratamento do estudo). (Fase 1b, Braços de Combinação de Expansão de Dose e Doença, Braços 1 e 2), OU
   3. Gliomas de alto grau, como o glioblastoma multiforme (GBM), que são:

   Recém-diagnosticados e estão passando, ou planejam passar por, 42 dias de terapia de quimiorradiação SOC de acordo com a parte 1 do protocolo eviQ 3364 v.1. Os indivíduos inscritos com sucesso receberão uma combinação subsequente de NTX-301, Dias 1-5 e 8-12, bem como Temozolomida nos Dias 15-19 de seu primeiro ciclo de 28 dias da parte 2 do protocolo eviQ 3364 v.1. Este braço de combinação substitui a terapia de manutenção SOC em monoterapia com Temozolomida conforme descrito na Parte 2 do protocolo eviQ 3364 v.1. A fim de evitar possíveis atrasos após a radioterapia, os indivíduos podem ser inscritos a qualquer momento durante a quimiorradiação (eviQ Parte 1). Para iniciar os braços de combinação TMZ, o indivíduo deve completar os 42 dias completos do eviQ parte 1 e também receber sua primeira dose do braço de combinação TMZ dentro da janela de triagem. Este tempo pode ser ajustado com base na necessidade médica de indivíduo para indivíduo, a critério do investigador principal, juntamente com a aprovação do monitor médico (Fase 1b, 2a, Dose & Disease Expansion Combination GBM (opcional) Braço, Grupos 3 e 4) Observação: os indivíduos também devem ter pelo menos uma lesão de doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 e/ou RANO. Apenas para a Fase 1a, doenças não mensuráveis ​​também podem ser incluídas com base no critério de PI e MM caso a caso.

4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1
5. Capaz de tomar medicamentos orais e disposto a registrar a adesão diária ao medicamento do estudo.

6. Cardíaco

   1. Intervalo QT corrigido usando o método Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms para homens e ≤ 470 ms para mulheres na triagem e no Dia 1, antes da administração da dose (a média das medições em triplicado será usada para determinar a elegibilidade)
   2. LVEF >45% com base no ECHO Scan dentro de 60 dias após a triagem.

7. Evidência de função hepática adequada na triagem, conforme definido pelo seguinte:

   1. AST e ALT ≤2,5 × limite superior do normal (LSN) (≤5 × LSN se houver metástases hepáticas); e
   2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (< 2,0 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert documentada).

8. Avaliação laboratorial hematológica adequada na triagem, conforme definido por:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,00 x109/L;
   2. Hemoglobina ≥90 g/L; e
   3. Contagem de plaquetas ≥100 x109/L.
9. Evidência de função renal adequada, conforme definido por uma depuração de creatinina calculada ≥45 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault, varredura médica nuclear renal ou uma coleta de urina de 24 horas com concentrações de creatinina plasmática e urinária, respectivamente. Pode haver exceções caso a caso, a critério do investigador principal e aprovação do Monitor Médico e do Patrocinador.
10. Avaliações laboratoriais de coagulação adequadas (ou seja, dentro dos valores normais do intervalo de referência) na triagem, na opinião do investigador.

11. Sujeitos do sexo feminino devem:

    1. Não ter potencial para engravidar, ou seja, esterilizado cirurgicamente (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral pelo menos 6 semanas antes da consulta de triagem) ou pós-menopausa (onde a pós-menopausa é definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa e nível de hormônio estimulante consistente com o estado pós-menopausa, de acordo com as diretrizes laboratoriais locais) ou
    2. Se tiver potencial para engravidar, deve concordar em não tentar engravidar, não deve doar óvulos e, se tiver relações sexuais com um parceiro do sexo masculino, deve concordar em usar um método aceitável de contracepção ao assinar o formulário de consentimento até pelo menos 45 dias após a última dose do medicamento do estudo.
12. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma e, se tiverem relações sexuais com uma parceira que possa engravidar, devem concordar em usar um método contraceptivo aceitável desde a assinatura do formulário de consentimento até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo

13. Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses, na opinião do Investigador.

    Disposto e capaz de cumprir todas as visitas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

14. Disposto e capaz de cumprir todas as visitas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Agentes em investigação, incluindo agentes hipometilantes, nas últimas 5 meias-vidas
2. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas.

3. Evidência de função cardíaca anormal, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

   1. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses do Ciclo 1, Dia 1
   2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association > classe II)
   3. angina instável
   4. Arritmia cardíaca instável. Arritmia cardíaca estável controlada clinicamente é permitida. Sujeitos limítrofes são permitidos caso a caso, a critério do Investigador Principal e aprovação do Monitor Médico e do Patrocinador.
4. Incapaz de engolir medicamentos orais.
5. Gastrointestinal (GI) Condições gastrointestinais que, na opinião do investigador, podem afetar a absorção de NTX-301
6. Histórico de obstrução intestinal, fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses após a primeira administração de NTX-301 (Ciclo 1, Dia 1) (a menos que aprovado de outra forma pelo Investigador).

7. A menos que aprovado pelo médico assistente, uso de qualquer medicamento à base de plantas ou prescrito, ou consumo de alimentos conhecidos por serem fortes inibidores das enzimas do citocromo P450 3A (CYP3A) dentro de 7 dias antes da primeira administração de NTX-301 (Ciclo 1, Dia 1) . Estes incluem (mas não estão limitados a):

   1. Certos medicamentos definidos no protocolo do estudo
   2. Alimentos: Toranja ou laranja de Sevilha (ou produtos que contenham toranja ou laranja de Sevilha, incluindo sucos).
8. Uso de quaisquer medicamentos fitoterápicos ou prescritos conhecidos por serem fortes indutores das enzimas CYP3A dentro de 7 dias antes da primeira administração de NTX-301 (Ciclo 1, Dia 1)
9. Infecção ativa clinicamente significativa dentro de 2 semanas após a primeira dose de NTX-301 (Ciclo 1, Dia 1).
10. Resultados de teste positivos para vírus da imunodeficiência humana ativa (HIV-1 ou HIV-2), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) na visita de triagem.

11. História de outra malignidade nos últimos 2 anos, com as seguintes exceções:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥ 2 anos antes da inscrição e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente.
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
    3. Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
    4. Carcinoma ductal de mama in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
    5. Neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de câncer de próstata.
    6. Carcinoma urotelial papilar não invasivo adequadamente tratado ou carcinoma in situ.

12. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias do ciclo 1, dia 1, com as seguintes exceções:

    1. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤ 28 dias após o início do medicamento do estudo, ou
    2. Pequenos procedimentos cirúrgicos ≤7 dias.
    3. Não é necessário esperar após a colocação de port-a-cath ou para acesso venoso.
    4. A cirurgia eletiva planejada não relacionada ao diagnóstico oncológico do sujeito, como correção de hérnia, pode ser permitida, a critério do investigador, desde que tenha sido realizada pelo menos 2 semanas antes de iniciar o NTX-301 e o sujeito tenha se recuperado totalmente do Este procedimento.

13. Recebeu terapia direcionada ao câncer dentro dos seguintes prazos:

    1. Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia com anticorpos, terapia molecular direcionada, terapia hormonal ou agente experimental) em 28 dias ou (a menos que 5 vezes a meia-vida seja menor que 28 dias); Nota: é permitido o uso concomitante de terapia de privação hormonal para câncer de próstata refratário a hormônios, bisfosfonato ou denosumabe para eventos relacionados ao esqueleto de acordo com as diretrizes da instituição.
    2. Radiação de campo amplo administrada ≤28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais da radioterapia.
    3. Receber tratamento com qualquer outro dispositivo(s) experimental(is) ou agente(s) convencional(is) concomitante(s) dentro de 28 dias (a menos que 5 vezes a meia-vida seja inferior a 28 dias) do ciclo 1, dia 1.

14. Eventos adversos devido a agentes investigacionais ou convencionais >4 semanas antes que não se recuperaram para uma gravidade de Grau 0 ou Grau 1 (de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0 ou superior), com exceção de alopecia.

    Nota: (aplica-se apenas à Fase 1a, níveis de dosagem 3-5 e Fase 1b):

    eu. Indivíduos com toxicidades crônicas de Grau 2 podem ser elegíveis a critério do Investigador e do Patrocinador (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de Grau 2).

    ii. Toxicidades de grau 2 ou 3 de terapia antitumoral anterior que são consideradas irreversíveis - definidas como presentes e estáveis ​​por > 6 meses (como proteinúria relacionada à ifosfamida) podem ser permitidas se não forem descritas de outra forma nos critérios de exclusão E houver é um acordo para permitir tanto pelo Investigador quanto pelo Patrocinador

15. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez positivo na triagem ou no Dia 1, antes da administração da dose.
16. Grávida ou amamentando (ou planejando amamentar durante o estudo até 15 dias após a última dose do medicamento do estudo.
17. Hipersensibilidade ou outra reação clinicamente significativa ao medicamento do estudo ou seus ingredientes inativos.
18. Abuso de substância conhecido ou condições médicas, psicológicas ou sociais que, na opinião do Investigador, podem interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
19. Qualquer outra condição ou terapia anterior que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para este estudo, incluindo incapacidade de cooperar totalmente com os requisitos do protocolo do estudo ou probabilidade de não conformidade com quaisquer requisitos do estudo
20. Vacinação contra COVID-19: administração de uma vacina aprovada contra COVID-19 menos de 14 dias antes da administração.