NTX-301 en monothérapie dans les tumeurs solides avancées et en association avec une chimiothérapie à base de platine dans le cancer avancé de l'ovaire et de la vessie et en association avec le témozolomide dans le gliome de haut grade

Critère d'intégration:

1. Capacité à comprendre et être disposé à signer un formulaire de consentement éclairé.
2. Homme ou femme, ≥ 18 ans au moment du dépistage.

3. Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement :

   1. Cancer localement avancé ou métastatique (toutes les tumeurs solides). Les sujets doivent être considérés comme réfractaires ou intolérants aux thérapies SOC ou avoir refusé la thérapie standard. Si le dernier traitement qu'un sujet a reçu était un inhibiteur de la synthèse de l'ADN ou un agent hypométhylant, au moins 5 demi-vies doivent s'être écoulées avant de commencer le traitement. (Phase 1a, monothérapie à escalade de dose), OU
   2. Cancer localement avancé ou métastatique (cancer de l'ovaire ou de la vessie et autres tumeurs solides où, de l'avis de l'investigateur, un retraitement avec du cisplatine ou du carboplatine peut être bénéfique pour le sujet). Les sujets doivent être considérés comme réfractaires ou intolérants aux thérapies SOC ou avoir refusé la thérapie standard, dans un tel cas, la raison du refus doit être saisie dans le formulaire de rapport de cas (CRF). Si le sujet prend un congé médicamenteux pour se remettre de la toxicité du cisplatine, l'entrée à l'essai est autorisée si le PI estime que le sujet bénéficiera davantage du cisplatine, si la toxicité est revenue à ≤ CTCAE Grade 1 et si tous les autres critères d'éligibilité sont remplis. Le dernier traitement avant l'entrée à l'essai avec une platine n'est pas requis. Si le dernier traitement qu'un sujet a reçu était un inhibiteur de la synthèse de l'ADN ou un agent hypométhylant, au moins 5 demi-vies doivent s'être écoulées avant de commencer le traitement de l'étude). (Phase 1b, bras combinés d'expansion de la dose et de la maladie, bras 1 et 2), OU
   3. Gliome de haut grade, tel que le glioblastome multiforme (GBM) qui sont :

   Nouvellement diagnostiqué et subissant ou devant subir une radiochimiothérapie SOC de 42 jours conformément à la partie 1 du protocole eviQ 3364 v.1. Les sujets inscrits avec succès recevront une combinaison ultérieure de NTX-301, les jours 1 à 5 et 8 à 12 ainsi que le témozolomide les jours 15 à 19 de leur premier cycle de 28 jours de la partie 2 du protocole eviQ 3364 v.1. Ce bras combiné remplace le traitement d'entretien SOC en monothérapie au témozolomide tel que décrit dans la partie 2 du protocole eviQ 3364 v.1. Afin d'éviter tout retard potentiel après la radiothérapie, les sujets peuvent être inscrits à tout moment pendant la chimioradiothérapie (eviQ Partie 1). Afin de commencer les bras combinés TMZ, le sujet doit terminer les 42 jours complets de la partie 1 d'eviQ et également recevoir sa première dose du bras combiné TMZ dans la fenêtre de dépistage. Ce calendrier peut être ajusté en fonction des besoins médicaux, sujet par sujet, à la discrétion de l'investigateur principal et avec l'approbation du moniteur médical (Phase 1b, 2a, Dose & Disease Expansion Combination GBM (facultatif) Bras, Groupes 3 et 4) Remarque : les sujets doivent également présenter au moins une lésion pathologique mesurable selon les critères RECIST 1.1 et/ou RANO. Pour la phase 1a uniquement, les maladies non mesurables peuvent également être incluses en fonction de la discrétion du PI et du MM au cas par cas.

4. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 1
5. Capable de prendre des médicaments par voie orale et disposé à enregistrer l'adhésion quotidienne au médicament à l'étude.

6. Cardiaque

   1. Intervalle QT corrigé à l'aide de la méthode Fridericia (QTcF) ≤ 450 msec pour les hommes et ≤ 470 msec pour les femmes lors de la sélection et le jour 1, avant l'administration de la dose (la moyenne des mesures en triple sera utilisée pour déterminer l'éligibilité)
   2. FEVG> 45% basé sur ECHO Scan dans les 60 jours suivant le dépistage.

7. Preuve d'une fonction hépatique adéquate lors du dépistage, telle que définie par ce qui suit :

   1. ASAT et ALAT ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes) ; et
   2. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (< 2,0 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques ou un syndrome de Gilbert documenté).

8. Évaluation adéquate du laboratoire d'hématologie lors du dépistage, telle que définie par :

   1. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,00 x109/L ;
   2. Hémoglobine ≥90 g/L ; et
   3. Numération plaquettaire ≥100 x109/L.
9. Preuve d'une fonction rénale adéquate, telle que définie par une clairance de la créatinine calculée ≥ 45 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault, d'un examen médical nucléaire rénal ou d'un prélèvement d'urine sur 24 heures avec des concentrations plasmatiques et urinaires de créatinine respectivement. Il peut y avoir des exceptions au cas par cas, à la discrétion du chercheur principal et avec l'approbation du moniteur médical et du commanditaire.
10. Évaluations de laboratoire de coagulation adéquates (c'est-à-dire dans les valeurs normales de la plage de référence) lors du dépistage, de l'avis de l'investigateur.

11. Les sujets féminins doivent :

    1. Être en âge de procréer, c'est-à-dire stérilisé chirurgicalement (hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale au moins 6 semaines avant la visite de dépistage) ou ménopausée (où la ménopause est définie comme l'absence de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative et un follicule- stimuler le niveau d'hormone compatible avec le statut postménopausique, selon les directives de laboratoire locales), ou
    2. Si elle est en âge de procréer, doit accepter de ne pas tenter de tomber enceinte, ne doit pas donner d'ovules et, en cas de rapport sexuel avec un partenaire masculin, doit accepter d'utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception acceptables à partir de la signature du formulaire de consentement jusqu'à au moins 45 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
12. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme et, s'ils ont des rapports sexuels avec une partenaire féminine susceptible de tomber enceinte, doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable à partir de la signature du formulaire de consentement jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

13. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois, de l'avis de l'enquêteur.

    Volonté et capable de se conformer à toutes les visites prévues, plans de traitement, tests de laboratoire et autres procédures d'étude.

14. Volonté et capable de se conformer à toutes les visites prévues, plans de traitement, tests de laboratoire et autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Agents expérimentaux, y compris les agents hypométhylants, au cours des 5 dernières demi-vies
2. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques.

3. Preuve d'une fonction cardiaque anormale telle que définie par l'un des éléments suivants :

   1. Infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le cycle 1, jour 1
   2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association > classe II)
   3. Une angine instable
   4. Arythmie cardiaque instable. Une arythmie cardiaque stable prise en charge médicalement est autorisée. Les sujets limites sont admissibles au cas par cas, à la discrétion du chercheur principal et avec l'approbation du moniteur médical et du commanditaire.
4. Incapable d'avaler des médicaments oraux.
5. Affections gastro-intestinales (GI) Affections gastro-intestinales qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient affecter l'absorption du NTX-301
6. Antécédents d'occlusion intestinale, de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois suivant la première administration de NTX-301 (cycle 1, jour 1) (sauf approbation contraire de l'investigateur).

7. Sauf autorisation du médecin traitant, utilisation de médicaments à base de plantes ou sur ordonnance, ou consommation d'aliments connus pour être de puissants inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 3A (CYP3A) dans les 7 jours précédant la première administration de NTX-301 (cycle 1, jour 1) . Ceux-ci incluent (mais ne sont pas limités à):

   1. Certains médicaments définis dans le protocole d'étude
   2. Aliments : pamplemousse ou orange de Séville (ou produits contenant du pamplemousse ou de l'orange de Séville, y compris les jus).
8. Utilisation de tout médicament à base de plantes ou sur ordonnance connu pour être de puissants inducteurs des enzymes CYP3A dans les 7 jours précédant la première administration de NTX-301 (cycle 1, jour 1)
9. Infection active cliniquement significative dans les 2 semaines suivant la première dose de NTX-301 (cycle 1, jour 1).
10. Résultats de test positifs pour les anticorps actifs du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 ou VIH-2), de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou du virus de l'hépatite C (VHC) lors de la visite de dépistage.

11. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années, avec les exceptions suivantes :

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente depuis ≥ 2 ans avant l'inscription et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant.
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie.
    3. Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie.
    4. Carcinome canalaire du sein traité de manière adéquate in situ sans signe de maladie.
    5. Néoplasie intraépithéliale prostatique sans signe de cancer de la prostate.
    6. Carcinome papillaire urothélial non invasif ou carcinome in situ correctement traité.

12. Chirurgie majeure dans les 28 jours du cycle 1, jour 1, avec les exceptions suivantes :

    1. Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début du médicament à l'étude, ou
    2. Interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours.
    3. Aucune attente requise après la mise en place d'un port-a-cath ou pour l'accès veineux.
    4. Une chirurgie élective planifiée sans rapport avec le diagnostic oncologique du sujet, comme la réparation d'une hernie, peut être autorisée, à la discrétion de l'investigateur, tant qu'elle a été effectuée au moins 2 semaines avant le début du NTX-301, et que le sujet s'est complètement rétabli de cette procédure.

13. A reçu une thérapie dirigée contre le cancer dans les délais suivants :

    1. Thérapie antitumorale (chimiothérapie, thérapie par anticorps, thérapie moléculaire ciblée, hormonothérapie ou agent expérimental) dans les 28 jours ou (sauf si 5 fois la demi-vie est inférieure à 28 jours) ; Remarque : L'utilisation concomitante d'un traitement de privation hormonale pour le cancer de la prostate hormono-réfractaire, de bisphosphonates ou de dénosumab pour les événements liés au squelette, conformément aux directives de l'établissement, est autorisée.
    2. Rayonnement à champ large administré ≤ 28 jours ou rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 7 jours avant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires de la radiothérapie.
    3. Recevoir un traitement avec tout autre dispositif expérimental ou agent conventionnel dans les 28 jours (à moins que 5 fois la demi-vie ne soit inférieure à 28 jours) du cycle 1, jour 1.

14. Événements indésirables dus à des agents expérimentaux ou conventionnels> 4 semaines plus tôt qui n'ont pas récupéré à une gravité de grade 0 ou de grade 1 (selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 ou supérieure), à ​​l'exception de l'alopécie.

    Remarque : (s'applique uniquement à la Phase 1a, niveaux de dose 3-5 et Phase 1b) :

    je. Les sujets présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur et du commanditaire (par exemple, neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2).

    ii. Les toxicités de grade 2 ou 3 d'un traitement antitumoral antérieur qui sont considérées comme irréversibles - définies comme étant présentes et stables pendant > 6 mois (comme la protéinurie liée à l'ifosfamide) peuvent être autorisées si elles ne sont pas autrement décrites dans les critères d'exclusion ET là est un accord pour permettre à la fois à l'investigateur et au sponsor

15. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse positif lors du dépistage ou le jour 1, avant l'administration de la dose.
16. Enceinte ou allaitante (ou prévoyant d'allaiter pendant l'étude jusqu'à 15 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
17. Hypersensibilité ou autre réaction cliniquement significative au médicament à l'étude ou à ses ingrédients inactifs.
18. Toxicomanie connue ou conditions médicales, psychologiques ou sociales qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
19. Toute autre condition ou traitement antérieur qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inadapté à cette étude, y compris l'incapacité de coopérer pleinement avec les exigences du protocole d'étude ou la probabilité de non-conformité aux exigences de l'étude
20. Vaccinations COVID-19 : Administration d'un vaccin COVID-19 approuvé moins de 14 jours avant l'administration.