NTX-301 monotherapie bij gevorderde solide tumoren en in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie bij gevorderde eierstok- en blaaskanker en in combinatie met temozolomide bij hooggradig glioom

Inclusiecriteria:

1. Het vermogen om een ​​formulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen.
2. Man of vrouw, ≥ 18 jaar oud op het moment van screening.

3. Diagnose van histologisch of cytologisch bevestigd:

   1. Lokaal gevorderde of uitgezaaide kanker (alle solide tumoren). Proefpersonen moeten als refractair of intolerant voor SOC-therapieën worden beschouwd of standaardtherapie hebben geweigerd. Als de laatste behandeling die een proefpersoon heeft ondergaan een remmer van de DNA-synthese of een hypomethyleringsmiddel was, moeten er ten minste 5 halfwaardetijden zijn verstreken voordat met de behandeling wordt begonnen. (Fase 1a, monotherapie met dosisescalatie), OF
   2. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde kanker (eierstok- of blaaskanker en andere solide tumoren waarbij naar de mening van de onderzoeker herbehandeling met cisplatine of carboplatine gunstig kan zijn voor de proefpersoon). Proefpersonen moeten worden beschouwd als refractair of intolerant voor SOC-therapieën of hebben standaardtherapie geweigerd; in dat geval moet de reden voor de weigering worden vastgelegd in het Case Report Form (CRF). Als de proefpersoon een medicijnvakantie heeft om te herstellen van cisplatine-toxiciteit, wordt deelname aan het onderzoek toegestaan ​​als de PI denkt dat de proefpersoon verder baat zal hebben bij cisplatine, de toxiciteit is hersteld tot ≤ CTCAE Graad 1 en aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan. Laatste behandeling voorafgaand aan deelname aan de proef met een platina is niet vereist. Als de laatste behandeling die een proefpersoon kreeg een remmer van de DNA-synthese of een hypomethylerend middel was, moeten er ten minste 5 halfwaardetijden zijn verstreken voordat met de studiebehandeling wordt begonnen. (Fase 1b, dosis- en ziekte-uitbreidingscombinatiearmen, armen 1 & 2), OF
   3. Hooggradig glioom, zoals glioblastoma multiforme (GBM) die:

   Nieuw gediagnosticeerd en die 42 dagen SOC chemoradiatietherapie ondergaan of zullen ondergaan volgens deel 1 van het eviQ-protocol 3364 v.1. Proefpersonen die met succes zijn ingeschreven, krijgen een volgende combinatie van NTX-301, dag 1-5 en 8-12, evenals Temozolomide op dag 15-19 van hun eerste cyclus van 28 dagen van deel 2 van het eviQ-protocol 3364 v.1. Deze combinatiearm vervangt de Temozolomide monotherapie SOC onderhoudstherapie zoals beschreven in Deel 2 van het eviQ protocol 3364 v.1. Om eventuele vertragingen na radiotherapie te voorkomen, kunnen proefpersonen op elk moment tijdens chemoradiatie worden ingeschreven (eviQ deel 1). Om met de TMZ-combinatiearmen te kunnen beginnen, moet de proefpersoon de volledige 42 dagen van eviQ deel 1 voltooien en ook de eerste dosis van de TMZ-combinatiearm ontvangen binnen het screeningvenster. Deze timing kan worden aangepast op basis van medische behoefte per patiënt, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker samen met de goedkeuring van de medische monitor (Fase 1b, 2a, dosis- en ziekte-uitbreidingscombinatie GBM (optioneel) Arm, Armen 3 & 4) Opmerking: proefpersonen moeten ook ten minste één meetbare ziektelaesie hebben volgens RECIST 1.1 &/of RANO-criteria. Alleen voor fase 1a kan niet-meetbare ziekte ook worden opgenomen op basis van PI- en MM-discretie per geval.

4. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0 tot 1
5. In staat om orale medicatie in te nemen en bereid om dagelijkse naleving van het onderzoeksgeneesmiddel vast te leggen.

6. Hart

   1. QT-interval gecorrigeerd met behulp van de Fridericia-methode (QTcF) ≤ 450 msec voor mannen en ≤ 470 msec voor vrouwen bij screening en op dag 1, voorafgaand aan de toediening van de dosis (het gemiddelde van metingen in drievoud zal worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt)
   2. LVEF >45% op basis van ECHO-scan binnen 60 dagen na screening.

7. Bewijs van een adequate leverfunctie bij screening, zoals gedefinieerd door het volgende:

   1. ASAT en ALAT ≤2,5 × bovengrens van normaal (ULN) (≤5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn); en
   2. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (< 2,0 x ULN voor personen met levermetastasen of gedocumenteerd syndroom van Gilbert).

8. Adequate hematologische laboratoriumbeoordeling bij screening, zoals gedefinieerd door:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,00 x109/L;
   2. Hemoglobine ≥90 g/L; en
   3. Aantal bloedplaatjes ≥100 x109/L.
9. Bewijs van adequate nierfunctie, zoals gedefinieerd door een berekende creatinineklaring ≥ 45 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking, renale nucleaire medische scan, of een 24-uurs urinecollectie met respectievelijk plasma- en urinecreatinineconcentraties. Er kunnen van geval tot geval uitzonderingen zijn, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker en goedkeuring door de medische monitor en de sponsor.
10. Voldoende stollingslaboratoriumbeoordelingen (d.w.z. binnen de normale waarden van het referentiebereik) bij screening, naar het oordeel van de onderzoeker.

11. Vrouwelijke proefpersonen moeten:

    1. Niet vruchtbaar zijn, d.w.z. chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie ten minste 6 weken voor het screeningsbezoek) of postmenopauzaal (waar postmenopauzaal wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak en een follikel- stimulerend hormoonniveau consistent met postmenopauzale status, volgens lokale laboratoriumrichtlijnen), of
    2. Als u zwanger kunt worden, moet u ermee instemmen om niet te proberen zwanger te worden, mag u geen eicellen doneren en, als u geslachtsgemeenschap heeft met een mannelijke partner, moet u ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot ten minste 45 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
12. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren en als ze geslachtsgemeenschap hebben met een vrouwelijke partner die zwanger zou kunnen worden, moeten ze ermee instemmen een acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

13. Geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden, naar het oordeel van de Onderzoeker.

    Bereid en in staat om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

14. Bereid en in staat om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Onderzoeksmiddelen, waaronder hypomethylerende middelen, in de afgelopen 5 halfwaardetijden
2. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen.

3. Bewijs van abnormale hartfunctie zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   1. Myocardinfarct binnen 6 maanden na cyclus 1, dag 1
   2. Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association> klasse II)
   3. Instabiele angina
   4. Onstabiele hartritmestoornissen. Stabiele hartritmestoornissen die medisch worden behandeld, zijn toegestaan. Borderline-onderwerpen zijn per geval toegestaan, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker en goedkeuring door de medische monitor en sponsor.
4. Niet in staat orale medicatie in te slikken.
5. Gastro-intestinaal (GI) Gastro-intestinale aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie van NTX-301 kunnen beïnvloeden
6. Geschiedenis van darmobstructie, abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden na de eerste toediening van NTX-301 (cyclus 1, dag 1) (tenzij anders goedgekeurd door de onderzoeker).

7. Tenzij goedgekeurd door behandelend arts, gebruik van kruiden- of voorgeschreven medicijnen, of consumptie van voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers van cytochroom P450 3A (CYP3A) -enzymen zijn binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van NTX-301 (cyclus 1, dag 1) . Deze omvatten (maar zijn niet beperkt tot):

   1. Bepaalde medicijnen gedefinieerd in het studieprotocol
   2. Voedsel: Grapefruit of Sevilla-sinaasappel (of producten die grapefruit of Sevilla-sinaasappel bevatten, inclusief sappen).
8. Gebruik van kruiden- of voorgeschreven medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren van CYP3A-enzymen zijn binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van NTX-301 (cyclus 1, dag 1)
9. Klinisch significante actieve infectie binnen 2 weken na de eerste dosis NTX-301 (cyclus 1, dag 1).
10. Positieve testresultaten voor actieve antistoffen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1 of HIV-2), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV) tijdens het screeningsbezoek.

11. Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 2 jaar, met de volgende uitzonderingen:

    1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte gedurende ≥ 2 jaar vóór inschrijving en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling wordt beschouwd.
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo-maligniteit zonder bewijs van ziekte.
    3. Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
    4. Adequaat behandeld ductaal carcinoom van de borst in situ zonder bewijs van ziekte.
    5. Prostaat intra-epitheliale neoplasie zonder bewijs van prostaatkanker.
    6. Adequaat behandeld urotheliaal papillair niet-invasief carcinoom of carcinoom in situ.

12. Grote operatie binnen 28 dagen na cyclus 1, dag 1, met de volgende uitzonderingen:

    1. Grote chirurgische ingrepen ≤28 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, of
    2. Kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen.
    3. U hoeft niet te wachten na plaatsing van een port-a-cath of voor veneuze toegang.
    4. Geplande electieve chirurgie die geen verband houdt met de oncologische diagnose van de patiënt, zoals herstel van een hernia, kan worden toegestaan, naar goeddunken van de onderzoeker, zolang deze ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten met NTX-301 is uitgevoerd en de patiënt volledig is hersteld van deze procedure.

13. Kreeg op kanker gerichte therapie binnen de volgende tijdsbestekken:

    1. Antitumortherapie (chemotherapie, antilichaamtherapie, moleculair gerichte therapie, hormonale therapie of onderzoeksmiddel) binnen 28 dagen of (tenzij 5 keer de halfwaardetijd korter is dan 28 dagen); Let op: gelijktijdig gebruik van hormoondeprivatietherapie voor hormoonrefractaire prostaatkanker, bisfosfonaat of denosumab voor skeletgerelateerde voorvallen volgens de richtlijn van de instelling is toegestaan.
    2. Brede veldstraling toegediend ≤28 dagen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of niet hersteld van bijwerkingen van bestralingstherapie.
    3. Binnen 28 dagen (tenzij 5 keer de halfwaardetijd korter is dan 28 dagen) van cyclus 1, dag 1, behandeling krijgen met een of meer andere gelijktijdige onderzoekshulpmiddelen of conventionele middelen.

14. Bijwerkingen als gevolg van onderzoeks- of conventionele middelen >4 weken eerder die niet zijn hersteld tot een ernst van Graad 0 of Graad 1 (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 of hoger), met uitzondering van alopecia.

    Opmerking: (alleen van toepassing op fase 1a, dosisniveaus 3-5 en fase 1b):

    i. Proefpersonen met chronische graad 2-toxiciteiten kunnen in aanmerking komen naar goeddunken van de onderzoeker en sponsor (bijv. door chemotherapie geïnduceerde neuropathie graad 2).

    ii. Graad 2 of 3 toxiciteiten van eerdere antitumortherapie die als onomkeerbaar worden beschouwd - gedefinieerd als aanwezig en stabiel gedurende > 6 maanden (zoals ifosfamide-gerelateerde proteïnurie) kunnen worden toegestaan ​​als ze niet anders worden beschreven in de uitsluitingscriteria EN daar is toestemming van zowel de Onderzoeker als de Sponsor

15. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een positieve zwangerschapstest bij screening, of op dag 1, voorafgaand aan toediening van de dosis.
16. Zwanger of borstvoeding gevend (of van plan borstvoeding te geven tijdens het onderzoek tot 15 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Overgevoeligheid of andere klinisch significante reactie op het onderzoeksgeneesmiddel of de inactieve ingrediënten ervan.
18. Bekend middelenmisbruik of medische, psychologische of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinisch onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinisch onderzoek kunnen belemmeren.
19. Elke andere aandoening of eerdere therapie die de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker ongeschikt zou maken voor dit onderzoek, inclusief het onvermogen om volledig mee te werken aan de vereisten van het onderzoeksprotocol of waarschijnlijkheid van niet-naleving van enige studievereisten
20. COVID-19-vaccinaties: Toediening van een goedgekeurd COVID-19-vaccin minder dan 14 dagen voorafgaand aan de dosering.