NTX-301-Monotherapie bei fortgeschrittenen soliden Tumoren und in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie bei fortgeschrittenem Eierstock- und Blasenkrebs und in Kombination mit Temozolomid bei hochgradigem Gliom

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, eine Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
2. Männlich oder weiblich, zum Zeitpunkt des Screenings ≥ 18 Jahre alt.

3. Diagnose histologisch oder zytologisch gesichert:

   1. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krebs (alle soliden Tumoren). Die Probanden müssen als refraktär oder intolerant gegenüber SOC-Therapien angesehen werden oder die Standardtherapie abgelehnt haben. Wenn die letzte Behandlung, die ein Patient erhielt, ein Inhibitor der DNA-Synthese oder ein hypomethylierendes Mittel war, müssen vor Beginn der Behandlung mindestens 5 Halbwertszeiten vergangen sein. (Phase 1a, Dosiseskalations-Monotherapie), ODER
   2. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krebs (Eierstock- oder Blasenkrebs und andere solide Tumore, bei denen nach Meinung des Prüfarztes eine erneute Behandlung mit Cisplatin oder Carboplatin für den Patienten von Vorteil sein kann). Die Probanden müssen als refraktär oder intolerant gegenüber SOC-Therapien angesehen werden oder die Standardtherapie abgelehnt haben, in einem solchen Fall muss der Grund für die Ablehnung im Fallberichtsformular (CRF) erfasst werden. Wenn der Proband einen Drogenurlaub hat, um sich von der Cisplatin-Toxizität zu erholen, ist die Teilnahme an der Studie erlaubt, wenn der PI der Meinung ist, dass der Proband weiter von Cisplatin profitieren wird, sich die Toxizität auf ≤ CTCAE-Grad 1 erholt hat und alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind. Eine letzte Behandlung vor Studieneintritt mit Platin ist nicht erforderlich. Wenn die letzte Behandlung, die ein Proband erhalten hat, ein Inhibitor der DNA-Synthese oder ein hypomethylierendes Mittel war, müssen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 5 Halbwertszeiten vergangen sein). (Phase 1b, Dosis- und Krankheitsexpansions-Kombinationsarme, Arme 1 & 2), ODER
   3. Hochgradiges Gliom, wie Glioblastoma multiforme (GBM), das ist:

   Neu diagnostizierte Patienten, die sich einer 42-tägigen SOC-Radiochemotherapie gemäß Teil 1 des eviQ-Protokolls 3364 v.1 unterziehen oder eine geplante Durchführung erhalten. Probanden, die erfolgreich aufgenommen wurden, erhalten an den Tagen 15 bis 19 ihres ersten 28-Tage-Zyklus von Teil 2 des eviQ-Protokolls 3364 v.1 eine nachfolgende Kombination aus NTX-301, den Tagen 1-5 und 8-12 sowie Temozolomid. Dieser Kombinationsarm ersetzt die SOC-Erhaltungstherapie als Monotherapie mit Temozolomid, wie in Teil 2 des eviQ-Protokolls 3364 v.1 beschrieben. Um mögliche Verzögerungen nach der Strahlentherapie zu vermeiden, können Probanden jederzeit während der Radiochemotherapie (eviQ Teil 1) aufgenommen werden. Um mit den TMZ-Kombinationsarmen zu beginnen, muss der Proband die gesamten 42 Tage von eviQ Teil 1 absolvieren und außerdem seine erste Dosis des TMZ-Kombinationsarms innerhalb des Screening-Fensters erhalten. Dieses Timing kann je nach medizinischem Bedarf von Fall zu Fall nach Ermessen des Hauptprüfarztes zusammen mit der Zustimmung des medizinischen Monitors angepasst werden (Phase 1b, 2a, Dosis- und Krankheitserweiterungskombination GBM (optional) Arm, Arme 3 und 4) Hinweis: Die Probanden müssen außerdem mindestens eine messbare Krankheitsläsion gemäß RECIST 1.1- und/oder RANO-Kriterien aufweisen. Nur für Phase 1a kann auch eine nicht messbare Erkrankung nach Ermessen von PI und MM von Fall zu Fall eingeschlossen werden.

4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 1
5. Kann orale Medikamente einnehmen und ist bereit, die tägliche Einhaltung des Studienmedikaments aufzuzeichnen.

6. Herz

   1. Korrigiertes QT-Intervall nach der Fridericia-Methode (QTcF) ≤ 450 ms für Männer und ≤ 470 ms für Frauen beim Screening und an Tag 1 vor der Dosisverabreichung (der Mittelwert der dreifachen Messungen wird verwendet, um die Eignung zu bestimmen)
   2. LVEF >45 % basierend auf ECHO-Scan innerhalb von 60 Tagen nach dem Screening.

7. Nachweis einer angemessenen Leberfunktion beim Screening, wie folgt definiert:

   1. AST und ALT ≤ 2,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) (≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind); und
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (< 2,0 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen oder dokumentiertem Gilbert-Syndrom).

8. Angemessene hämatologische Laborbeurteilung beim Screening, wie definiert durch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,00 x 109/L;
   2. Hämoglobin ≥90 g/l; und
   3. Thrombozytenzahl ≥100 x 109/L.
9. Nachweis einer angemessenen Nierenfunktion, definiert durch eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung, nuklearmedizinischer Nierenscan oder eine 24-Stunden-Urinsammlung mit Plasma- bzw. Urin-Kreatininkonzentrationen. Ausnahmen können von Fall zu Fall nach Ermessen des Hauptforschers und Genehmigung durch den medizinischen Monitor und den Sponsor bestehen.
10. Angemessene Gerinnungslaborbewertungen (d. h. innerhalb normaler Referenzbereichswerte) beim Screening nach Meinung des Ermittlers.

11. Weibliche Probanden müssen:

    1. Sie müssen nicht gebärfähig sein, d. h. chirurgisch sterilisiert (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie mindestens 6 Wochen vor dem Screening-Besuch) oder postmenopausal (wobei postmenopausal definiert ist als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache und eine Follikel- stimulierender Hormonspiegel im Einklang mit dem postmenopausalen Status gemäß den örtlichen Laborrichtlinien) oder
    2. Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie zustimmen, nicht zu versuchen, schwanger zu werden, dürfen keine Eizellen spenden und, wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner haben, müssen Sie zustimmen, eine akzeptable(n) Verhütungsmethode(n) anzuwenden, indem Sie die Einverständniserklärung unterzeichnen bis mindestens 45 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
12. Männliche Probanden müssen zustimmen, kein Sperma zu spenden, und wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin haben, die schwanger werden könnte, müssen sie zustimmen, eine akzeptable Verhütungsmethode von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden

13. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach Meinung des Ermittlers.

    Bereit und in der Lage, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

14. Bereit und in der Lage, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Prüfsubstanzen, einschließlich hypomethylierender Substanzen, in den letzten 5 Halbwertszeiten
2. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen.

3. Anzeichen einer anormalen Herzfunktion, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

   1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Zyklus 1, Tag 1
   2. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II)
   3. Instabile Angina pectoris
   4. Instabile Herzrhythmusstörungen. Stabile Herzrhythmusstörungen, die medizinisch behandelt werden, sind zulässig. Borderline-Patienten sind von Fall zu Fall nach Ermessen des Hauptprüfarztes und Genehmigung durch den medizinischen Monitor und Sponsor zulässig.
4. Unfähig, orale Medikamente zu schlucken.
5. Gastrointestinal (GI) Gastrointestinale Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Resorption von NTX-301 beeinträchtigen könnten
6. Vorgeschichte von Darmverschluss, Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Verabreichung von NTX-301 (Zyklus 1, Tag 1) (sofern vom Prüfarzt nicht anders genehmigt).

7. Sofern nicht vom behandelnden Arzt genehmigt, Verwendung von pflanzlichen oder verschreibungspflichtigen Medikamenten oder Verzehr von Lebensmitteln, die bekanntermaßen starke Inhibitoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Enzymen sind, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von NTX-301 (Zyklus 1, Tag 1) . Dazu gehören (sind aber nicht beschränkt auf):

   1. Bestimmte Medikamente, die im Studienprotokoll definiert sind
   2. Lebensmittel: Grapefruit oder Sevilla-Orange (oder Produkte, die Grapefruit oder Sevilla-Orange enthalten, einschließlich Säfte).
8. Verwendung von pflanzlichen oder verschreibungspflichtigen Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren von CYP3A-Enzymen sind, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von NTX-301 (Zyklus 1, Tag 1)
9. Klinisch signifikante aktive Infektion innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis von NTX-301 (Zyklus 1, Tag 1).
10. Positive Testergebnisse für aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV-1 oder HIV-2), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper beim Screening-Besuch.

11. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre, mit den folgenden Ausnahmen:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Krankheit seit ≥ 2 Jahren vor der Aufnahme behandelt wurde und von dem behandelnden Arzt als gering rezidivgefährdet eingeschätzt wurde.
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo-Malignität ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    3. Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    4. Angemessen behandeltes duktales Mammakarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    5. Prostata intraepitheliale Neoplasie ohne Anzeichen von Prostatakrebs.
    6. Angemessen behandeltes nicht-invasives Karzinom der Urothelpapillen oder Karzinom in situ.

12. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, mit folgenden Ausnahmen:

    1. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienmedikation oder
    2. Kleinere chirurgische Eingriffe ≤7 Tage.
    3. Kein Warten nach der Port-a-cath-Platzierung oder für den venösen Zugang erforderlich.
    4. Geplante elektive Operationen, die nichts mit der onkologischen Diagnose des Patienten zu tun haben, wie z. B. eine Hernienkorrektur, können nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden, sofern sie mindestens 2 Wochen vor Beginn von NTX-301 durchgeführt wurden und sich der Patient vollständig davon erholt hat Dieses Verfahren.

13. Erhaltene krebsgerichtete Therapie innerhalb der folgenden Zeiträume:

    1. Antitumortherapie (Chemotherapie, Antikörpertherapie, zielgerichtete Molekulartherapie, Hormontherapie oder Prüfsubstanz) innerhalb von 28 Tagen oder (es sei denn, die 5-fache Halbwertszeit ist kürzer als 28 Tage); Hinweis: Die gleichzeitige Anwendung einer Hormonentzugstherapie bei hormonresistentem Prostatakrebs, Bisphosphonat oder Denosumab bei skelettbezogenen Ereignissen ist gemäß den Richtlinien der Einrichtung zulässig.
    2. Breitfeldbestrahlung verabreicht ≤ 28 Tage oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder hat sich nicht von den Nebenwirkungen der Strahlentherapie erholt.
    3. Erhalt der Behandlung mit anderen gleichzeitigen Prüfprodukten oder konventionellen Wirkstoffen innerhalb von 28 Tagen (es sei denn, die 5-fache Halbwertszeit ist kürzer als 28 Tage) von Zyklus 1, Tag 1.

14. Unerwünschte Ereignisse aufgrund von in der Erprobung befindlichen oder konventionellen Mitteln > 4 Wochen zuvor, die sich nicht auf einen Schweregrad von Grad 0 oder Grad 1 erholt haben (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 oder höher), mit Ausnahme von Alopezie.

    Hinweis: (gilt nur für Phase 1a, Dosisstufen 3-5 und Phase 1b):

    ich. Patienten mit chronischen Toxizitäten 2. Grades können nach Ermessen des Prüfarztes und des Sponsors förderfähig sein (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie 2. Grades).

    ii. Toxizitäten 2. oder 3. Grades aus einer vorangegangenen Antitumortherapie, die als irreversibel gelten – definiert als vorhanden und stabil für > 6 Monate (z. B. Ifosfamid-bedingte Proteinurie) können zugelassen werden, wenn sie in den Ausschlusskriterien UND dort nicht anders beschrieben sind ist die Zustimmung sowohl des Prüfarztes als auch des Sponsors

15. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein positiver Schwangerschaftstest beim Screening oder an Tag 1 vor der Dosisverabreichung.
16. Schwanger oder stillend (oder planen, während der Studie bis zu 15 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu stillen.
17. Überempfindlichkeit oder andere klinisch signifikante Reaktion auf das Studienmedikament oder seine inaktiven Bestandteile.
18. Bekannter Drogenmissbrauch oder medizinische, psychologische oder soziale Zustände, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
19. Jede andere Bedingung oder vorherige Therapie, die das Subjekt nach Ansicht des Prüfers für diese Studie ungeeignet machen würde, einschließlich der Unfähigkeit, vollständig mit den Anforderungen des Studienprotokolls zu kooperieren, oder der Wahrscheinlichkeit der Nichteinhaltung von Studienanforderungen
20. COVID-19-Impfungen: Verabreichung eines zugelassenen COVID-19-Impfstoffs weniger als 14 Tage vor der Verabreichung.