NTX-301 monoterapi i avancerede solide tumorer og i kombination med platinbaseret kemoterapi ved avanceret ovarie- og blærekræft og i kombination med temozolomid i højgradigt gliom

Inklusionskriterier:

1. Evne til at forstå og være villig til at underskrive en informeret samtykkeerklæring.
2. Mand eller kvinde, ≥ 18 år på screeningstidspunktet.

3. Diagnose af histologisk eller cytologisk bekræftet:

   1. Lokalt fremskreden eller metastatisk cancer (alle solide tumorer). Forsøgspersoner skal betragtes som refraktære eller intolerante over for SOC-behandlinger eller har nægtet standardbehandling. Hvis den sidste behandling, en forsøgsperson modtog, var en hæmmer af DNA-syntese eller et hypomethylerende middel, skal der være gået mindst 5 halveringstider, før behandlingen påbegyndes. (Fase 1a, dosiseskalering monoterapi), ELLER
   2. Lokalt fremskreden eller metastatisk cancer (ovarie- eller blærekræft og andre solide tumorer, hvor efter investigatorens vurdering kan genbehandling med cisplatin eller carboplatin være gavnlig for forsøgspersonen). Forsøgspersoner skal betragtes som refraktære eller intolerante over for SOC-terapier eller have afvist standardbehandling, i et sådant tilfælde, grunden til, at afslaget skal optages i Case Report Form (CRF). Hvis forsøgspersonen holder en lægeferie for at komme sig efter cisplatin-toksicitet, er adgang til forsøget tilladt, hvis PI føler, at forsøgspersonen vil få yderligere gavn af cisplatin, toksiciteten er kommet sig til ≤ CTCAE Grad 1, og alle andre berettigelseskriterier er opfyldt. Sidste behandling forud for prøvestart med en platin er ikke påkrævet. Hvis den sidste behandling, som en forsøgsperson modtog, var en hæmmer af DNA-syntese eller et hypomethylerende middel, skal der være gået mindst 5 halveringstider, før studiebehandlingen påbegyndes). (Fase 1b, kombinationsarme for dosis- og sygdomsudvidelse, arme 1 og 2), ELLER
   3. Højkvalitets gliom, såsom glioblastoma multiforme (GBM), der er:

   Nydiagnosticeret og gennemgår eller er planlagt til at gennemgå 42 dages SOC kemoradiationsterapi i henhold til del 1 af eviQ-protokollen 3364 v.1. Forsøgspersoner, der er tilmeldt succesfuldt, vil modtage en efterfølgende kombination af NTX-301, dag 1-5 og 8-12 samt Temozolomide på dag 15-19 i deres første 28-dages cyklus i del 2 af eviQ-protokollen 3364 v.1. Denne kombinationsarm erstatter Temozolomide monoterapi SOC vedligeholdelsesterapi som beskrevet i del 2 af eviQ-protokollen 3364 v.1. For at forhindre potentielle forsinkelser efter strålebehandling kan forsøgspersoner tilmeldes når som helst under kemoradiation (eviQ del 1). For at påbegynde TMZ-kombinationsarmene skal forsøgspersonen fuldføre de fulde 42 dage af eviQ del 1 og også modtage deres første dosis af TMZ-kombinationsarmen inden for screeningsvinduet. Denne timing kan justeres baseret på medicinske behov på et emne-til-emne-basis efter hovedforskerens skøn sammen med godkendelsen af ​​den medicinske monitor (Fase 1b, 2a, Dosis & Disease Expansion Combination GBM (valgfri) Arm, Arme 3 & 4) Bemærk: forsøgspersoner skal også have mindst én målbar sygdomslæsion pr. RECIST 1.1 &/eller RANO-kriterier. Kun for fase 1a kan ikke-målbar sygdom også inkluderes baseret på PI og MM skøn fra sag til sag.

4. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 til 1
5. I stand til at tage oral medicin og villig til at registrere daglig overholdelse af undersøgelseslægemidlet.

6. Hjerte

   1. QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericia-metoden (QTcF) ≤ 450 msek for mænd og ≤ 470 msek for kvinder ved screening og på dag 1 før dosisindgivelse (gennemsnittet af tredobbelte målinger vil blive brugt til at bestemme egnethed)
   2. LVEF >45 % baseret på ECHO Scan inden for 60 dage efter screening.

7. Bevis på tilstrækkelig leverfunktion ved screening, som defineret ved følgende:

   1. ASAT og ALAT ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN) (≤5 × ULN hvis levermetastaser er til stede); og
   2. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (< 2,0 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser eller dokumenteret Gilberts syndrom).

8. Tilstrækkelig hæmatologisk laboratorievurdering ved screening, som defineret af:

   1. Absolut neutrofiltal ≥1,00 x109/L;
   2. Hæmoglobin ≥90 g/L; og
   3. Blodpladeantal ≥100 x109/L.
9. Bevis på tilstrækkelig nyrefunktion, som defineret ved en beregnet kreatininclearance ≥45 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen, renal nuklear medicinsk scanning eller en 24-timers urinopsamling med henholdsvis plasma- og urinkreatininkoncentrationer. Der kan være undtagelser fra sag til sag efter hovedefterforskerens skøn og godkendelse fra den medicinske monitor og sponsor.
10. Tilstrækkelige koagulationslaboratorievurderinger (dvs. inden for normale referenceintervalværdier) ved screening, efter investigators mening.

11. Kvindefag skal:

    1. kirurgisk steriliseret (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi mindst 6 uger før screeningsbesøget) eller postmenopausal (hvor postmenopausal er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag og en follikel- stimulerende hormonniveau i overensstemmelse med postmenopausal status ifølge lokale laboratorieretningslinjer), eller
    2. Hvis den er i den fødedygtige alder, skal han acceptere ikke at forsøge at blive gravid, må ikke donere æg, og hvis man deltager i samleje med en mandlig partner, skal man acceptere at bruge en eller flere acceptabel præventionsmetode fra at underskrive samtykkeerklæringen indtil mindst 45 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere sæd, og hvis de deltager i samleje med en kvindelig partner, der kunne blive gravid, skal de acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra underskrivelse af samtykkeerklæringen indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

13. Estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder efter efterforskerens vurdering.

    Villig og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

14. Villig og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Undersøgelsesmidler, herunder hypomethylerende midler, i de seneste 5 halveringstider
2. Patienter med symptomgivende hjernemetastaser.

3. Bevis på unormal hjertefunktion som defineret ved et af følgende:

   1. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter cyklus 1, dag 1
   2. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association > klasse II)
   3. Ustabil angina
   4. Ustabil hjertearytmi. Stabil hjertearytmi, der er medicinsk styret, er tilladt. Borderline-emner er tilladt fra sag til sag efter hovedefterforskerens skøn og godkendelse af den medicinske monitor og sponsor.
4. Ude af stand til at sluge oral medicin.
5. Gastrointestinale (GI) Gastrointestinale tilstande, der efter investigators mening kan påvirke absorptionen af ​​NTX-301
6. Anamnese med tarmobstruktion, abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder efter den første administration af NTX-301 (cyklus 1, dag 1) (medmindre andet er godkendt af investigator).

7. Medmindre det er godkendt af den behandlende læge, brug af naturlægemidler eller receptpligtig medicin eller indtagelse af fødevarer, der vides at være stærke hæmmere af cytochrom P450 3A (CYP3A) enzymer inden for 7 dage før den første administration af NTX-301 (cyklus 1, dag 1) . Disse omfatter (men er ikke begrænset til):

   1. Visse medikamenter defineret i undersøgelsesprotokollen
   2. Fødevarer: Grapefrugt eller Sevilla-appelsin (eller grapefrugt- eller Sevilla-appelsinholdige produkter, inklusive juice).
8. Brug af naturlægemidler eller receptpligtig medicin, der vides at være stærke inducere af CYP3A-enzymer inden for 7 dage før den første administration af NTX-301 (cyklus 1, dag 1)
9. Klinisk signifikant aktiv infektion inden for 2 uger efter den første dosis af NTX-301 (cyklus 1, dag 1).
10. Positive testresultater for aktiv human immundefektvirus (HIV-1 eller HIV-2), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C virus (HCV) antistoffer ved screeningsbesøget.

11. Anamnese med anden malignitet inden for de seneste 2 år, med følgende undtagelser:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 2 år før indskrivning og føltes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge.
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo malignitet uden tegn på sygdom.
    3. Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom.
    4. Tilstrækkeligt behandlet duktalt brystkarcinom in situ uden tegn på sygdom.
    5. Prostatisk intraepitelial neoplasi uden tegn på prostatacancer.
    6. Tilstrækkeligt behandlet urothelial papillært non-invasivt karcinom eller karcinom in situ.

12. Større operation inden for 28 dage af cyklus 1, dag 1, med følgende undtagelser:

    1. Større kirurgiske indgreb ≤28 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller
    2. Mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage.
    3. Ingen ventetid påkrævet efter port-a-cath-placering eller for venøs adgang.
    4. Planlagt elektiv kirurgi, der ikke er relateret til forsøgspersonens onkologiske diagnose, såsom brokreparation, kan tillades efter investigators skøn, så længe den blev udført mindst 2 uger før start af NTX-301, og forsøgspersonen er kommet sig helt fra denne procedure.

13. Modtog cancer-rettet behandling inden for følgende tidsrammer:

    1. Antitumorbehandling (kemoterapi, antistofterapi, molekylær målrettet terapi, hormonbehandling eller forsøgsmiddel) inden for 28 dage eller (medmindre 5 gange halveringstiden er kortere end 28 dage); Bemærk: Samtidig brug af hormondeprivationsterapi til hormonrefraktær prostatacancer, bisphosphonat eller denosumab til skeletrelaterede hændelser i henhold til institutionens retningslinjer er tilladt.
    2. Bredfeltstråling administreret ≤28 dage eller begrænset feltstråling til palliation ≤7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller er ikke kommet sig efter bivirkninger fra strålebehandling.
    3. Modtagelse af behandling med andre samtidige undersøgelsesanordninger eller konventionelle midler inden for 28 dage (medmindre 5 gange halveringstiden er kortere end 28 dage) af cyklus 1, dag 1.

14. Bivirkninger på grund af forsøgsmidler eller konventionelle midler > 4 uger tidligere, som ikke er kommet sig til en sværhedsgrad på grad 0 eller grad 1 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 eller højere), med undtagelse af alopeci.

    Bemærk: (gælder kun for fase 1a, dosisniveau 3-5 og fase 1b):

    jeg. Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet kan være berettiget efter investigator og sponsor (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati).

    ii. Grad 2 eller 3 toksicitet fra tidligere antitumorbehandling, der anses for irreversibel - defineret som at have været til stede og stabil i > 6 måneder (såsom ifosfamid-relateret proteinuri), kan tillades, hvis de ikke på anden måde er beskrevet i eksklusionskriterierne OG der er enighed om at tillade af både investigator og sponsor

15. For kvinder i den fødedygtige alder, en positiv graviditetstest ved screening eller på dag 1 før dosisindgivelse.
16. Gravid eller ammende (eller planlægger at amme under undersøgelse gennem 15 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
17. Overfølsomhed eller anden klinisk signifikant reaktion på undersøgelseslægemidlet eller dets inaktive ingredienser.
18. Kendt stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i det kliniske studie eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
19. Enhver anden tilstand eller tidligere terapi, som efter investigatorens mening ville gøre emnet uegnet til denne undersøgelse, herunder manglende evne til at samarbejde fuldt ud med kravene i undersøgelsesprotokollen eller sandsynlighed for manglende overholdelse af undersøgelseskrav
20. COVID-19-vaccinationer: Administration af en godkendt COVID-19-vaccine mindre end 14 dage før dosering.