Monoterapia NTX-301 nei tumori solidi avanzati e in combinazione con chemioterapia a base di platino nel carcinoma ovarico e della vescica avanzato e in combinazione con temozolomide nel glioma di alto grado

Criterio di inclusione:

1. Capacità di comprendere ed essere disposti a firmare un modulo di consenso informato.
2. Maschio o femmina, ≥ 18 anni al momento dello screening.

3. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata:

   1. Cancro localmente avanzato o metastatico (tutti i tumori solidi). I soggetti devono essere considerati refrattari o intolleranti alle terapie SOC o aver rifiutato la terapia standard. Se l'ultimo trattamento ricevuto da un soggetto era un inibitore della sintesi del DNA o un agente ipometilante, devono essere trascorse almeno 5 emivite prima di iniziare il trattamento. (Fase 1a, Dose Escalation Monoterapia), OPPURE
   2. Cancro localmente avanzato o metastatico (carcinoma ovarico o della vescica e altri tumori solidi in cui, a parere dello sperimentatore, il ritrattamento con cisplatino o carboplatino può essere vantaggioso per il soggetto). I soggetti devono essere considerati refrattari o intolleranti alle terapie SOC o aver rifiutato la terapia standard, in tal caso motivo del rifiuto da acquisire in Case Report Form (CRF). Se il soggetto sta usufruendo di una vacanza dal farmaco per riprendersi dalla tossicità del cisplatino, l'ingresso alla sperimentazione è consentito se il PI ritiene che il soggetto riceverà ulteriori benefici dal cisplatino, la tossicità è tornata a ≤ Grado 1 CTCAE e tutti gli altri criteri di ammissibilità sono soddisfatti. Non è richiesto l'ultimo trattamento prima dell'ingresso nella sperimentazione con un platino. Se l'ultimo trattamento ricevuto da un soggetto era un inibitore della sintesi del DNA o un agente ipometilante, devono essere trascorse almeno 5 emivite prima di iniziare il trattamento in studio). (Fase 1b, bracci combinati di espansione della dose e della malattia, bracci 1 e 2), OPPURE
   3. Gliomi di alto grado, come il glioblastoma multiforme (GBM) che sono:

   Di recente diagnosi e che si stanno sottoponendo, o si prevede di sottoporsi, a 42 giorni di terapia chemioradioterapica SOC come da parte 1 del protocollo eviQ 3364 v.1. I soggetti arruolati con successo riceveranno una successiva combinazione di NTX-301, giorni 1-5 e 8-12, nonché temozolomide nei giorni 15-19 del loro primo ciclo di 28 giorni della parte 2 del protocollo eviQ 3364 v.1. Questo braccio di combinazione sostituisce la terapia di mantenimento SOC con temozolomide in monoterapia come descritto nella Parte 2 del protocollo eviQ 3364 v.1. Al fine di prevenire eventuali ritardi dopo la radioterapia, i soggetti possono essere arruolati in qualsiasi momento durante la chemioradioterapia (eviQ Parte 1). Per iniziare i bracci della combinazione TMZ, il soggetto deve completare tutti i 42 giorni di eviQ parte 1 e ricevere anche la prima dose del braccio della combinazione TMZ entro la finestra di screening. Questa tempistica può essere regolata in base alle esigenze mediche soggetto per soggetto, a discrezione del ricercatore principale insieme all'approvazione del monitor medico (fase 1b, 2a, combinazione di espansione della dose e della malattia braccio GBM (opzionale), Bracci 3 e 4) Nota: i soggetti devono anche avere almeno una lesione della malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e/o RANO. Solo per la fase 1a, la malattia non misurabile può essere inclusa anche in base alla discrezionalità PI e MM caso per caso.

4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 1
5. In grado di assumere farmaci per via orale e disposti a registrare l'aderenza giornaliera al farmaco in studio.

6. Cardiaco

   1. Intervallo QT corretto utilizzando il metodo Fridericia (QTcF) ≤ 450 msec per i maschi e ≤ 470 msec per le femmine allo screening e il giorno 1, prima della somministrazione della dose (la media delle misurazioni in triplo sarà utilizzata per determinare l'idoneità)
   2. FEVS >45% sulla base di ECHO Scan entro 60 giorni dallo screening.

7. Evidenza di un'adeguata funzionalità epatica allo screening, come definita da quanto segue:

   1. AST e ALT ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN) (≤5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche); e
   2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (<2,0 x ULN per soggetti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert documentata).

8. Adeguata valutazione del laboratorio di ematologia allo screening, come definita da:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,00 x109/L;
   2. Emoglobina ≥90 g/L; e
   3. Conta piastrinica ≥100 x109/L.
9. Evidenza di un'adeguata funzionalità renale, come definita da una clearance della creatinina calcolata ≥45 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault, scintigrafia nucleare renale o una raccolta delle urine delle 24 ore con concentrazioni di creatinina plasmatica e urinaria rispettivamente. Possono esserci eccezioni caso per caso, a discrezione del ricercatore principale e con l'approvazione del Medical Monitor e dello Sponsor.
10. Adeguate valutazioni del laboratorio di coagulazione (ovvero entro i normali valori dell'intervallo di riferimento) allo screening, secondo l'opinione dello sperimentatore.

11. I soggetti di sesso femminile devono:

    1. Essere potenzialmente non fertile, cioè sterilizzato chirurgicamente (isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale almeno 6 settimane prima della visita di screening) o in postmenopausa (dove la postmenopausa è definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa e un follicolo- livello di ormone stimolante coerente con lo stato postmenopausale, secondo le linee guida del laboratorio locale), o
    2. Se in età fertile, deve accettare di non tentare una gravidanza, non deve donare ovuli e, se ha rapporti sessuali con un partner maschio, deve accettare di utilizzare uno o più metodi contraccettivi accettabili dalla firma del modulo di consenso fino ad almeno 45 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma e, in caso di rapporti sessuali con una partner femminile che potrebbe rimanere incinta, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dalla firma del modulo di consenso fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

13. Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi, secondo il parere dello sperimentatore.

    Disponibilità e capacità di rispettare tutte le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

14. Disponibilità e capacità di rispettare tutte le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Agenti sperimentali, inclusi agenti ipometilanti, nelle ultime 5 emivite
2. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche.

3. Evidenza di funzione cardiaca anormale come definita da uno dei seguenti:

   1. Infarto del miocardio entro 6 mesi dal Ciclo 1, Giorno 1
   2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association > classe II)
   3. Angina instabile
   4. Aritmia cardiaca instabile. È consentita un'aritmia cardiaca stabile gestita dal punto di vista medico. I soggetti borderline sono ammessi caso per caso, a discrezione del ricercatore principale e con l'approvazione del monitor medico e dello sponsor.
4. Incapace di ingoiare farmaci per via orale.
5. Gastrointestinale (GI) Condizioni gastrointestinali che, a parere dello sperimentatore, potrebbero influenzare l'assorbimento di NTX-301
6. Storia di ostruzione intestinale, fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi dalla prima somministrazione di NTX-301 (Ciclo 1, Giorno 1) (salvo diversa approvazione da parte dello Sperimentatore).

7. A meno che approvato dal medico curante, uso di farmaci a base di erbe o prescrizione medica o consumo di alimenti noti per essere forti inibitori degli enzimi del citocromo P450 3A (CYP3A) entro 7 giorni prima della prima somministrazione di NTX-301 (ciclo 1, giorno 1) . Questi includono (ma non sono limitati a):

   1. Alcuni farmaci definiti all'interno del protocollo di studio
   2. Alimenti: pompelmo o arancia di Siviglia (o prodotti contenenti pompelmo o arancia di Siviglia, compresi i succhi).
8. Uso di farmaci a base di erbe o di prescrizione noti per essere forti induttori degli enzimi CYP3A entro 7 giorni prima della prima somministrazione di NTX-301 (ciclo 1, giorno 1)
9. Infezione attiva clinicamente significativa entro 2 settimane dalla prima dose di NTX-301 (ciclo 1, giorno 1).
10. Risultati positivi del test per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana attiva (HIV-1 o HIV-2), dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o del virus dell'epatite C (HCV) alla visita di screening.

11. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 2 anni, con le seguenti eccezioni:

    1. Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥ 2 anni prima dell'arruolamento e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante.
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o neoplasia lentigo senza evidenza di malattia.
    3. Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia.
    4. Carcinoma duttale mammario adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia.
    5. Neoplasia prostatica intraepiteliale senza evidenza di cancro alla prostata.
    6. Carcinoma papillare uroteliale non invasivo adeguatamente trattato o carcinoma in situ.

12. Chirurgia maggiore entro 28 giorni dal ciclo 1, giorno 1, con le seguenti eccezioni:

    1. Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del farmaco in studio, o
    2. Interventi chirurgici minori ≤7 giorni.
    3. Nessuna attesa richiesta dopo il posizionamento del port-a-cath o per l'accesso venoso.
    4. La chirurgia elettiva pianificata non correlata alla diagnosi oncologica del soggetto, come la riparazione dell'ernia, può essere consentita, a discrezione dello sperimentatore, purché sia ​​stata eseguita almeno 2 settimane prima dell'inizio di NTX-301 e il soggetto si sia ripreso completamente da questa procedura.

13. Ricevuta terapia antitumorale nei seguenti tempi:

    1. Terapia antitumorale (chemioterapia, terapia con anticorpi, terapia a bersaglio molecolare, terapia ormonale o agente sperimentale) entro 28 giorni o (a meno che 5 volte l'emivita sia inferiore a 28 giorni); Nota: è consentito l'uso concomitante di terapia di deprivazione ormonale per carcinoma della prostata refrattario agli ormoni, bisfosfonato o denosumab per eventi correlati all'apparato scheletrico secondo le linee guida dell'istituto.
    2. Radiazione ad ampio campo somministrata ≤28 giorni o radiazione a campo limitato per la palliazione ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripresa dagli effetti collaterali della radioterapia.
    3. Ricevere un trattamento con qualsiasi altro/i dispositivo/i sperimentale/i concomitante/i o agente/i convenzionale/i entro 28 giorni (a meno che 5 volte l'emivita sia inferiore a 28 giorni) del Ciclo 1, Giorno 1.

14. Eventi avversi dovuti ad agenti sperimentali o convenzionali >4 settimane prima che non si sono ripresi a una gravità di Grado 0 o Grado 1 (secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 o superiore), ad eccezione dell'alopecia.

    Nota: (si applica solo alla Fase 1a, livelli di dose 3-5 e Fase 1b):

    io. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 possono essere idonei a discrezione dello sperimentatore e dello sponsor (ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2).

    ii. Tossicità di grado 2 o 3 da precedente terapia antitumorale che sono considerate irreversibili - definite come presenti e stabili da > 6 mesi (come proteinuria correlata a ifosfamide) possono essere consentite se non sono altrimenti descritte nei criteri di esclusione E lì è un accordo da consentire sia allo Sperimentatore che allo Sponsor

15. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza positivo allo screening o il giorno 1, prima della somministrazione della dose.
16. Gravidanza o allattamento (o pianificazione di allattare durante lo studio fino a 15 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
17. Ipersensibilità o altra reazione clinicamente significativa al farmaco in studio o ai suoi ingredienti inattivi.
18. Abuso di sostanze note o condizioni mediche, psicologiche o sociali che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
19. Qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, a parere dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di cooperare pienamente con i requisiti del protocollo dello studio o la probabilità di non conformità con i requisiti dello studio
20. Vaccinazioni COVID-19: somministrazione di un vaccino COVID-19 approvato meno di 14 giorni prima della somministrazione.