Monoterapia con NTX-301 en tumores sólidos avanzados y en combinación con quimioterapia basada en platino en cáncer avanzado de ovario y vejiga y en combinación con temozolomida en glioma de alto grado

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para comprender y estar dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado.
2. Hombre o mujer, ≥ 18 años en el momento de la selección.

3. Diagnóstico de confirmación histológica o citológica:

   1. Cáncer localmente avanzado o metastásico (todos los tumores sólidos). Los sujetos deben ser considerados refractarios o intolerantes a las terapias SOC o haber rechazado la terapia estándar. Si el último tratamiento que recibió un sujeto fue un inhibidor de la síntesis de ADN o un agente hipometilante, deben haber transcurrido al menos 5 vidas medias antes de comenzar el tratamiento. (Fase 1a, monoterapia de escalada de dosis), O
   2. Cáncer metastásico o localmente avanzado (cáncer de ovario o de vejiga y otros tumores sólidos en los que, en opinión del investigador, el retratamiento con cisplatino o carboplatino puede ser beneficioso para el sujeto). Los sujetos deben ser considerados refractarios o intolerantes a las terapias SOC o haber rechazado la terapia estándar, en tal caso, el motivo de la negativa debe capturarse en el Formulario de informe de caso (CRF). Si el sujeto está tomando unas vacaciones del fármaco para recuperarse de la toxicidad del cisplatino, se permite la entrada al ensayo si el IP cree que el sujeto recibirá más beneficios del cisplatino, la toxicidad se ha recuperado a ≤ CTCAE Grado 1 y se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad. No se requiere el último tratamiento antes del ingreso al ensayo con un platino. Si el último tratamiento que recibió un sujeto fue un inhibidor de la síntesis de ADN o un agente hipometilante, deben haber pasado al menos 5 vidas medias antes de comenzar el tratamiento del estudio). (Fase 1b, brazos combinados de expansión de dosis y enfermedad, brazos 1 y 2), O
   3. Glioma de alto grado, como el glioblastoma multiforme (GBM), que son:

   Recién diagnosticados y que están recibiendo, o planean someterse, a 42 días de quimiorradioterapia SOC según la parte 1 del protocolo eviQ 3364 v.1. Los sujetos inscritos con éxito recibirán una combinación posterior de NTX-301, los días 1 a 5 y 8 a 12, así como temozolomida los días 15 a 19 de su primer ciclo de 28 días de la parte 2 del protocolo eviQ 3364 v.1. Este grupo de combinación reemplaza la terapia de mantenimiento SOC de monoterapia con temozolomida como se describe en la Parte 2 del protocolo eviQ 3364 v.1. Para evitar posibles retrasos después de la radioterapia, los sujetos pueden inscribirse en cualquier momento durante la quimiorradiación (eviQ Parte 1). Para comenzar los brazos de combinación de TMZ, el sujeto debe completar los 42 días completos de eviQ parte 1 y también recibir su primera dosis del brazo de combinación de TMZ dentro de la ventana de evaluación. Este tiempo se puede ajustar en función de la necesidad médica sujeto por sujeto según el criterio del investigador principal junto con la aprobación del monitor médico (Fase 1b, 2a, Combinación de expansión de dosis y enfermedad GBM (opcional) Brazo, Brazos 3 y 4) Nota: los sujetos también deben tener al menos una lesión de enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 y/o RANO. Solo para la Fase 1a, la enfermedad no medible también puede incluirse en función de la discreción de PI y MM caso por caso.

4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1
5. Capaz de tomar medicamentos orales y dispuesto a registrar la adherencia diaria al fármaco del estudio.

6. Cardíaco

   1. Intervalo QT corregido mediante el método de Fridericia (QTcF) ≤ 450 mseg para hombres y ≤ 470 mseg para mujeres en la selección y el Día 1, antes de la administración de la dosis (se usará la media de mediciones por triplicado para determinar la elegibilidad)
   2. FEVI >45 % según ECHO Scan dentro de los 60 días posteriores a la selección.

7. Evidencia de función hepática adecuada en la selección, definida por lo siguiente:

   1. AST y ALT ≤2,5 × límite superior normal (LSN) (≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas); y
   2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN (< 2,0 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert documentado).

8. Evaluación adecuada del laboratorio de hematología en la selección, según lo definido por:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,00 x109/L;
   2. Hemoglobina ≥90 g/L; y
   3. Recuento de plaquetas ≥100 x109/L.
9. Evidencia de función renal adecuada, definida por un aclaramiento de creatinina calculado ≥45 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault, exploración médica nuclear renal o una recolección de orina de 24 horas con concentraciones de creatinina en plasma y orina, respectivamente. Puede haber excepciones caso por caso según el criterio del investigador principal y la aprobación del Monitor Médico y el Patrocinador.
10. Evaluaciones de laboratorio de coagulación adecuadas (es decir, dentro de los valores normales del rango de referencia) en la selección, en opinión del investigador.

11. Los sujetos femeninos deben:

    1. Ser en edad fértil, es decir, esterilizada quirúrgicamente (histerectomía, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral al menos 6 semanas antes de la visita de selección) o posmenopáusica (donde posmenopáusica se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa y un folículo). nivel de hormona estimulante consistente con el estado posmenopáusico, según las pautas del laboratorio local), o
    2. Si está en edad fértil, debe aceptar no intentar quedar embarazada, no debe donar óvulos y, si tiene relaciones sexuales con una pareja masculina, debe aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables al firmar el formulario de consentimiento. hasta al menos 45 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
12. Los sujetos masculinos deben aceptar no donar esperma y, si tienen relaciones sexuales con una pareja femenina que podría quedar embarazada, deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde la firma del formulario de consentimiento hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

13. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses, a juicio del Investigador.

    Dispuesto y capaz de cumplir con todas las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

14. Dispuesto y capaz de cumplir con todas las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Agentes en investigación, incluidos los agentes hipometilantes, en las últimas 5 semividas
2. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas.

3. Evidencia de función cardíaca anormal definida por cualquiera de los siguientes:

   1. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses del ciclo 1, día 1
   2. Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (New York Heart Association > clase II)
   3. angina inestable
   4. Arritmia cardiaca inestable. Se permite la arritmia cardíaca estable manejada médicamente. Los sujetos límite se permiten caso por caso según el criterio del Investigador Principal y la aprobación del Monitor Médico y el Patrocinador.
4. Incapaz de tragar medicamentos orales.
5. Gastrointestinales (GI) Afecciones gastrointestinales que, en opinión del Investigador, podrían afectar la absorción de NTX-301
6. Antecedentes de obstrucción intestinal, fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses posteriores a la primera administración de NTX-301 (Ciclo 1, Día 1) (a menos que el Investigador apruebe lo contrario).

7. A menos que lo apruebe el médico tratante, el uso de cualquier medicamento a base de hierbas o recetado, o el consumo de alimentos que se sabe que son fuertes inhibidores de las enzimas del citocromo P450 3A (CYP3A) dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de NTX-301 (Ciclo 1, Día 1) . Estos incluyen (pero no se limitan a):

   1. Ciertos Medicamentos definidos dentro del protocolo del estudio
   2. Alimentos: Pomelo o Naranja Sevillana (o productos que contengan pomelo o Naranja Sevillana, incluidos los zumos).
8. Uso de medicamentos a base de hierbas o recetados que se sabe que son inductores fuertes de las enzimas CYP3A dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de NTX-301 (Ciclo 1, Día 1)
9. Infección activa clínicamente significativa dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de NTX-301 (Ciclo 1, Día 1).
10. Resultados positivos de la prueba para el virus de la inmunodeficiencia humana activa (VIH-1 o VIH-2), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en la visita de selección.

11. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 2 años, con las siguientes excepciones:

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 2 años antes de la inscripción y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante.
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
    3. Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
    4. Carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
    5. Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata.
    6. Carcinoma urotelial papilar no invasivo o carcinoma in situ adecuadamente tratado.

12. Cirugía mayor dentro de los 28 días del ciclo 1, día 1, con las siguientes excepciones:

    1. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤28 Días de comenzar el fármaco del estudio, o
    2. Procedimientos quirúrgicos menores ≤7 Días.
    3. No es necesario esperar después de la colocación del port-a-cath o para el acceso venoso.
    4. Se puede permitir la cirugía electiva planificada no relacionada con el diagnóstico oncológico del sujeto, como la reparación de una hernia, a discreción del investigador, siempre que se haya realizado al menos 2 semanas antes de comenzar con NTX-301 y el sujeto se haya recuperado completamente de este procedimiento.

13. Recibió terapia dirigida contra el cáncer dentro de los siguientes plazos:

    1. Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia con anticuerpos, terapia molecular dirigida, terapia hormonal o agente en investigación) dentro de los 28 días o (a menos que 5 veces la vida media sea inferior a 28 días); Nota: según las pautas de la institución, se permite el uso simultáneo de terapia de privación hormonal para el cáncer de próstata resistente a las hormonas, bisfosfonato o denosumab para eventos relacionados con el esqueleto.
    2. Radiación de campo amplio administrada ≤28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤7 días antes de comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de la radioterapia.
    3. Recibir tratamiento con cualquier otro dispositivo en investigación concurrente o agente convencional dentro de los 28 días (a menos que 5 veces la vida media sea más corta que 28 días) del ciclo 1, día 1.

14. Eventos adversos debidos a agentes en investigación o convencionales > 4 semanas antes que no se han recuperado a una gravedad de Grado 0 o Grado 1 (según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0 o superior), con la excepción de la alopecia.

    Nota: (solo se aplica a la Fase 1a, niveles de dosis 3-5 y Fase 1b):

    i. Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador y el patrocinador (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2).

    ii. Las toxicidades de grado 2 o 3 de una terapia antitumoral previa que se consideren irreversibles, definidas como que han estado presentes y estables durante > 6 meses (como la proteinuria relacionada con ifosfamida) pueden permitirse si no se describen de otra manera en los criterios de exclusión Y es un acuerdo para permitir tanto por parte del Investigador como del Patrocinador

15. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo positiva en la selección o en el Día 1, antes de la administración de la dosis.
16. Embarazada o amamantando (o planeando amamantar durante el estudio hasta 15 Días después de la última dosis del fármaco del estudio.
17. Hipersensibilidad u otra reacción clínicamente significativa al fármaco del estudio o sus ingredientes inactivos.
18. Abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales conocidas que, en opinión del investigador, pueden interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
19. Cualquier otra afección o tratamiento previo que, en opinión del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para este estudio, incluida la incapacidad para cooperar plenamente con los requisitos del protocolo del estudio o la probabilidad de incumplimiento de los requisitos del estudio.
20. Vacunas COVID-19: Administración de una vacuna COVID-19 aprobada menos de 14 días antes de la dosificación.