Монотерапия NTX-301 при запущенных солидных опухолях и в сочетании с химиотерапией на основе платины при распространенном раке яичников и мочевого пузыря и в комбинации с темозоломидом при глиоме высокой степени злокачественности

Критерии включения:

1. Способность понимать и быть готовым подписать форму информированного согласия.
2. Мужчина или женщина, ≥ 18 лет на момент скрининга.

3. Диагноз подтвержден гистологически или цитологически:

   1. Местно-распространенный или метастатический рак (все солидные опухоли). Субъекты должны считаться рефрактерными или непереносимыми к терапии SOC или отказавшимися от стандартной терапии. Если последнее лечение, которое получил субъект, было ингибитором синтеза ДНК или гипометилирующим агентом, до начала лечения должно пройти не менее 5 периодов полувыведения. (Фаза 1a, монотерапия с повышением дозы), ИЛИ
   2. Местно-распространенный или метастатический рак (рак яичников или мочевого пузыря и другие солидные опухоли, при которых, по мнению исследователя, повторное лечение цисплатином или карбоплатином может быть полезным для субъекта). Субъекты должны считаться невосприимчивыми или непереносимыми к терапии SOC или отказались от стандартной терапии, в таком случае причина отказа должна быть указана в форме отчета о болезни (CRF). Если у субъекта есть лекарственный отпуск, чтобы оправиться от токсичности цисплатина, участие в испытании разрешается, если ИП считает, что субъект получит дополнительную пользу от цисплатина, токсичность восстановилась до ≤ CTCAE Grade 1 и все другие критерии приемлемости соблюдены. Последнее лечение платиной перед входом в исследование не требуется. Если последнее лечение, которое получил субъект, было ингибитором синтеза ДНК или гипометилирующим агентом, то до начала исследуемого лечения должно пройти не менее 5 периодов полувыведения). (Фаза 1b, Комбинированные группы расширения дозы и заболевания, Группы 1 и 2), ИЛИ
   3. Глиома высокой степени злокачественности, такая как мультиформная глиобластома (GBM), которая:

   Недавно диагностированные и проходят или планируют пройти 42-дневную химиолучевую терапию SOC в соответствии с частью 1 протокола eviQ 3364 v.1. Субъекты, успешно зарегистрированные, получат последующую комбинацию NTX-301, дни 1-5 и 8-12, а также темозоломид на 15-19 дни их первого 28-дневного цикла части 2 протокола eviQ 3364 v.1. Эта комбинированная группа заменяет поддерживающую терапию SOC монотерапии темозоломидом, как описано в Части 2 протокола eviQ 3364 v.1. Во избежание любых потенциальных задержек после лучевой терапии субъекты могут быть зачислены в любое время во время химиолучевой терапии (eviQ, часть 1). Для того чтобы начать прием комбинированных препаратов TMZ, субъект должен пройти полные 42 дня приема eviQ, часть 1, а также получить первую дозу комбинированного препарата TMZ в пределах окна скрининга. Это время может быть скорректировано в зависимости от медицинских потребностей для каждого субъекта по усмотрению главного исследователя вместе с одобрением медицинского наблюдателя (Фаза 1b, 2a, Комбинация увеличения дозы и заболевания GBM (опционально) Arm, Группы 3 и 4) Примечание: у субъектов также должно быть по крайней мере одно измеримое болезненное поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1 и/или RANO. Только для фазы 1a не поддающееся измерению заболевание также может быть включено на основании усмотрения PI и MM в каждом конкретном случае.

4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 1
5. Способны принимать пероральные препараты и готовы фиксировать ежедневную приверженность к исследуемому препарату.

6. Сердечный

   1. Интервал QT, скорректированный с использованием метода Фридериции (QTcF), ≤ 450 мс для мужчин и ≤ 470 мс для женщин при скрининге и в 1-й день перед введением дозы (среднее значение трехкратных измерений будет использоваться для определения приемлемости)
   2. ФВ ЛЖ > 45% по данным ЭХО сканирования в течение 60 дней после скрининга.

7. Доказательства адекватной функции печени при скрининге, определяемые следующим образом:

   1. АСТ и АЛТ ≤2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени); и
   2. Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (<2,0 × ВГН для пациентов с метастазами в печень или подтвержденным синдромом Жильбера).

8. Адекватная гематологическая лабораторная оценка при скрининге, как определено:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,00 x109/л;
   2. Гемоглобин ≥90 г/л; и
   3. Количество тромбоцитов ≥100 x109/л.
9. Доказательства адекватной функции почек, определяемые рассчитанным клиренсом креатинина ≥45 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта, рентгенологического сканирования почек или 24-часового сбора мочи с концентрацией креатинина в плазме и моче соответственно. Возможны исключения в каждом конкретном случае по усмотрению главного исследователя и с разрешения Медицинского наблюдателя и Спонсора.
10. Адекватные лабораторные оценки коагуляции (т. е. в пределах нормальных референтных значений) при скрининге, по мнению исследователя.

11. Субъекты женского пола должны:

    1. Быть недетородным, т. е. хирургически стерилизованным (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия не менее чем за 6 недель до визита для скрининга) или в постменопаузе (где постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины и наличие фолликулов). уровень стимулирующего гормона соответствует постменопаузальному статусу в соответствии с местными лабораторными рекомендациями) или
    2. Если у вас есть детородный потенциал, вы должны согласиться не пытаться забеременеть, не должны быть донорами яйцеклеток и, вступая в половой акт с партнером-мужчиной, должны согласиться на использование приемлемого метода (методов) контрацепции после подписания формы согласия. не менее чем через 45 дней после последней дозы исследуемого препарата.
12. Субъекты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму, а в случае полового акта с партнершей, которая может забеременеть, должны дать согласие на использование приемлемого метода контрацепции с момента подписания формы согласия до истечения не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

13. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев, по мнению следователя.

    Желание и возможность соблюдать все запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

14. Желание и возможность соблюдать все запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Исследуемые агенты, включая гипометилирующие агенты, в течение последних 5 периодов полувыведения
2. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг.

3. Признаки аномальной сердечной функции, определяемые любым из следующих признаков:

   1. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев 1-го цикла, 1-й день
   2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов > класс II)
   3. Нестабильная стенокардия
   4. Нестабильная сердечная аритмия. Допустима стабильная сердечная аритмия, которую лечат медикаментозно. Пограничные субъекты допускаются в каждом конкретном случае по усмотрению Главного исследователя и с одобрения Медицинского наблюдателя и Спонсора.
4. Невозможно проглотить пероральные лекарства.
5. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) Желудочно-кишечные заболевания, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на всасывание NTX-301.
6. Непроходимость кишечника, абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев после первого введения NTX-301 (цикл 1, день 1) в анамнезе (если иное не одобрено исследователем).

7. Если не одобрено лечащим врачом, использование любых растительных или отпускаемых по рецепту лекарств или потребление продуктов, которые, как известно, являются сильными ингибиторами ферментов цитохрома P450 3A (CYP3A), в течение 7 дней до первого введения NTX-301 (цикл 1, день 1) . К ним относятся (но не ограничиваются):

   1. Некоторые лекарства, указанные в протоколе исследования
   2. Продукты питания: грейпфрут или севильский апельсин (или продукты, содержащие грейпфрут или севильский апельсин, включая соки).
8. Использование любых растительных или отпускаемых по рецепту лекарств, которые, как известно, являются сильными индукторами ферментов CYP3A, в течение 7 дней до первого введения NTX-301 (цикл 1, день 1)
9. Клинически значимая активная инфекция в течение 2 недель после первой дозы NTX-301 (цикл 1, день 1).
10. Положительные результаты теста на активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1 или ВИЧ-2), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита С (ВГС) во время визита для скрининга.

11. История других злокачественных новообразований в течение последних 2 лет, за следующими исключениями:

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥ 2 лет до включения в исследование и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива.
    2. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное новообразование лентиго без признаков заболевания.
    3. Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания.
    4. Адекватно пролеченная карцинома протоков молочной железы in situ без признаков заболевания.
    5. Простатическая интраэпителиальная неоплазия без признаков рака предстательной железы.
    6. Адекватно леченная уротелиальная папиллярная неинвазивная карцинома или карцинома in situ.

12. Серьезная операция в течение 28 дней цикла 1, день 1, за следующими исключениями:

    1. Обширные хирургические процедуры ≤28 дней до начала приема исследуемого препарата или
    2. Малые хирургические вмешательства ≤7 дней.
    3. После установки катетера или венозного доступа ждать не требуется.
    4. Плановая плановая хирургия, не связанная с онкологическим диагнозом субъекта, например грыжесечение, может быть разрешена по усмотрению исследователя при условии, что она была проведена не менее чем за 2 недели до начала приема NTX-301 и субъект полностью выздоровел после эта процедура.

13. Получил противораковую терапию в следующие сроки:

    1. Противоопухолевая терапия (химиотерапия, терапия антителами, молекулярная таргетная терапия, гормональная терапия или исследуемый агент) в течение 28 дней или (если 5-кратный период полувыведения не короче 28 дней); Примечание: разрешено одновременное использование гормональной депривационной терапии при гормонорезистентном раке предстательной железы, бисфосфонатов или деносумаба при нарушениях со стороны скелета в соответствии с рекомендациями учреждения.
    2. Облучение широким полем проводилось за ≤28 дней или облучение ограниченным полем для паллиативной терапии за ≤7 дней до начала приема исследуемого препарата или пациент не оправился от побочных эффектов лучевой терапии.
    3. Получение лечения любым другим одновременно исследуемым устройством (устройствами) или традиционным агентом (агентами) в течение 28 дней (если период полувыведения в 5 раз не короче 28 дней) цикла 1, день 1.

14. Нежелательные явления, вызванные применением исследуемых или традиционных агентов > 4 недель назад, которые не восстановились до степени тяжести 0 или 1 степени (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 или выше), за исключением алопеции.

    Примечание: (относится только к фазе 1a, уровням доз 3–5 и фазе 1b):

    я. Субъекты с хронической токсичностью 2 степени могут иметь право на участие по усмотрению исследователя и спонсора (например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией).

    II. Токсичность 2 или 3 степени от предшествующей противоопухолевой терапии, которая считается необратимой, определяется как присутствующая и стабильная в течение > 6 месяцев (например, протеинурия, связанная с ифосфамидом), может быть разрешена, если она не описана иным образом в критериях исключения И есть является согласием Исследователя и Спонсора

15. Для женщин детородного возраста положительный тест на беременность при скрининге или в 1-й день перед введением дозы.
16. Беременные или кормящие грудью (или планирующие грудное вскармливание во время исследования в течение 15 дней после последней дозы исследуемого препарата.
17. Гиперчувствительность или другая клинически значимая реакция на исследуемый препарат или его неактивные ингредиенты.
18. Известное злоупотребление психоактивными веществами или медицинские, психологические или социальные условия, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
19. Любое другое состояние или предшествующая терапия, которые, по мнению исследователя, сделают субъекта непригодным для данного исследования, включая неспособность в полной мере выполнять требования протокола исследования или вероятность несоблюдения каких-либо требований исследования.
20. Прививки от COVID-19: введение утвержденной вакцины против COVID-19 менее чем за 14 дней до введения дозы.