NTX-301 monoterapi ved avanserte solide svulster og i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi ved avansert eggstok- og blærekreft og i kombinasjon med temozolomid ved høygradig gliom

Inklusjonskriterier:

1. Evne til å forstå og være villig til å signere et informert samtykkeskjema.
2. Mann eller kvinne, ≥ 18 år på tidspunktet for screening.

3. Diagnose av histologisk eller cytologisk bekreftet:

   1. Lokalt avansert eller metastatisk kreft (alle solide svulster). Pasienter må anses som refraktære eller intolerante overfor SOC-behandlinger eller har nektet standardbehandling. Hvis den siste behandlingen en pasient mottok var en hemmer av DNA-syntese eller et hypometylerende middel, må minst 5 halveringstider ha gått før behandlingsstart. (Fase 1a, doseeskalering monoterapi), ELLER
   2. Lokalt avansert eller metastatisk kreft (ovarie- eller blærekreft og andre solide svulster der etter utrederens oppfatning kan gjenbehandling med cisplatin eller karboplatin være gunstig for forsøkspersonen). Pasienter må betraktes som refraktære eller intolerante overfor SOC-terapier eller har nektet standardbehandling, i et slikt tilfelle, grunnen til at avslaget skal fanges opp i Case Report Form (CRF). Hvis forsøkspersonen har en medikamentferie for å komme seg etter cisplatin-toksisitet, er adgang til studien tillatt hvis PI føler at forsøkspersonen vil få ytterligere fordel av cisplatin, toksisiteten har kommet seg til ≤ CTCAE Grad 1 og alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt. Siste behandling før prøvestart med en platina er ikke nødvendig. Hvis den siste behandlingen en pasient mottok var en hemmer av DNA-syntese eller et hypometylerende middel, må minst 5 halveringstider ha gått før studiebehandlingen startet). (Fase 1b, Dose & Disease Expansion Combination Arms, Arms 1 & 2), ELLER
   3. Høygradig gliom, for eksempel glioblastoma multiforme (GBM) som er:

   Nydiagnostisert og gjennomgår, eller planlegges å gjennomgå, 42 dager med SOC kjemoradiasjonsterapi i henhold til del 1 av eviQ-protokollen 3364 v.1. Forsøkspersoner som blir registrert vil motta en påfølgende kombinasjon av NTX-301, dag 1-5 og 8-12 samt Temozolomide på dag 15-19 av deres første 28-dagers syklus av del 2 av eviQ-protokollen 3364 v.1. Denne kombinasjonsarmen erstatter Temozolomide monoterapi SOC vedlikeholdsterapi som beskrevet i del 2 av eviQ-protokollen 3364 v.1. For å forhindre potensielle forsinkelser etter strålebehandling, kan forsøkspersoner registreres når som helst under kjemoradiasjon (eviQ del 1). For å starte TMZ-kombinasjonsarmene må forsøkspersonen fullføre hele 42 dager med eviQ del 1, og også motta sin første dose av TMZ-kombinasjonsarmen i screeningsvinduet. Denne timingen kan justeres basert på medisinsk behov på et emne-for-emne-basis i henhold til hovedetterforskerens skjønn sammen med godkjenning av den medisinske monitoren (Fase 1b, 2a, Dose & Disease Expansion Combination GBM (valgfritt) Arm, Arm 3 & 4) Merk: forsøkspersoner må også ha minst én målbar sykdomslesjon per RECIST 1.1 &/eller RANO-kriterier. Kun for fase 1a kan ikke-målbar sykdom også inkluderes basert på PI- og MM-skjønn fra sak til sak.

4. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 til 1
5. Kunne ta orale medisiner og villig til å registrere daglig overholdelse av studiemedisinen.

6. Hjerte

   1. QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericia-metoden (QTcF) ≤ 450 msek for menn og ≤ 470 msek for kvinner ved screening og på dag 1, før doseadministrasjon (gjennomsnittet av tredobbelte målinger vil bli brukt for å bestemme kvalifisering)
   2. LVEF >45 % basert på ECHO Scan innen 60 dager etter screening.

7. Bevis på adekvat leverfunksjon ved screening, som definert av følgende:

   1. ASAT og ALAT ≤2,5 × øvre normalgrense (ULN) (≤5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede); og
   2. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (< 2,0 x ULN for forsøkspersoner med levermetastaser eller dokumentert Gilberts syndrom).

8. Adekvat hematologisk laboratorievurdering ved screening, som definert av:

   1. Absolutt nøytrofiltall ≥1,00 x109/L;
   2. Hemoglobin ≥90 g/L; og
   3. Blodplateantall ≥100 x109/L.
9. Bevis på adekvat nyrefunksjon, som definert ved en beregnet kreatininclearance ≥45 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen, renal nukleær medisinsk skanning eller en 24-timers urinsamling med henholdsvis plasma- og urinkreatininkonsentrasjoner. Det kan være unntak fra sak til sak, i henhold til hovedetterforskerens skjønn og godkjenning av den medisinske monitoren og sponsoren.
10. Tilstrekkelige koagulasjonslaboratorievurderinger (dvs. innenfor normale referanseverdier) ved screening, etter etterforskerens oppfatning.

11. Kvinnelige fag må:

    1. være i ikke-fertil alder, dvs. kirurgisk sterilisert (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi minst 6 uker før screeningbesøket) eller postmenopausal (hvor postmenopausal er definert som ingen menstruasjon i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak og en follikkel- stimulerende hormonnivå i samsvar med postmenopausal status, i henhold til lokale laboratorieretningslinjer), eller
    2. Hvis du er i fertil alder, må godta å ikke forsøke å bli gravid, må ikke donere egg, og hvis du deltar i seksuell omgang med en mannlig partner, må du godta å bruke en eller flere akseptable prevensjonsmetoder fra å signere samtykkeskjemaet inntil minst 45 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
12. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å ikke donere sæd, og dersom de deltar i samleie med en kvinnelig partner som kan bli gravid, må de godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra signering av samtykkeskjemaet til minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet

13. Estimert forventet levetid på minst 3 måneder, etter etterforskerens oppfatning.

    Villig og i stand til å overholde alle planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

14. Villig og i stand til å overholde alle planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Undersøkelsesmidler, inkludert hypometylerende midler, i de siste 5 halveringstidene
2. Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser.

3. Bevis på unormal hjertefunksjon som definert av ett av følgende:

   1. Hjerteinfarkt innen 6 måneder etter syklus 1, dag 1
   2. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association > klasse II)
   3. Ustabil angina
   4. Ustabil hjertearytmi. Stabil hjertearytmi som behandles medisinsk er tillatt. Borderline-emner er tillatt fra sak til sak i henhold til hovedetterforskerens skjønn og godkjenning av medisinsk overvåker og sponsor.
4. Kan ikke svelge orale medisiner.
5. Gastrointestinale (GI) Gastrointestinale tilstander som, etter etterforskerens oppfatning, kan påvirke absorpsjonen av NTX-301
6. Anamnese med tarmobstruksjon, abdominal fistel, gastrointestinal perforering eller intraabdominal abscess innen 6 måneder etter første administrering av NTX-301 (syklus 1, dag 1) (med mindre annet er godkjent av etterforskeren).

7. Med mindre godkjent av behandlende lege, bruk av urtemedisiner eller reseptbelagte medisiner, eller inntak av matvarer kjent for å være sterke hemmere av cytokrom P450 3A (CYP3A) enzymer innen 7 dager før første administrasjon av NTX-301 (syklus 1, dag 1) . Disse inkluderer (men er ikke begrenset til):

   1. Visse medisiner definert i studieprotokollen
   2. Matvarer: Grapefrukt eller Sevilla-appelsin (eller produkter som inneholder grapefrukt eller Sevilla-appelsin, inkludert juice).
8. Bruk av urte- eller reseptbelagte medisiner kjent for å være sterke indusere av CYP3A-enzymer innen 7 dager før første administrasjon av NTX-301 (syklus 1, dag 1)
9. Klinisk signifikant aktiv infeksjon innen 2 uker etter første dose av NTX-301 (syklus 1, dag 1).
10. Positive testresultater for aktivt humant immunsviktvirus (HIV-1 eller HIV-2), hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-virus (HCV) antistoffer ved screeningbesøket.

11. Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 2 årene, med følgende unntak:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥ 2 år før registrering og følte seg med lav risiko for tilbakefall av den behandlende legen.
    2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo malignitet uten tegn på sykdom.
    3. Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten tegn på sykdom.
    4. Tilstrekkelig behandlet duktalt brystkarsinom in situ uten tegn på sykdom.
    5. Prostatisk intraepitelial neoplasi uten tegn på prostatakreft.
    6. Tilstrekkelig behandlet urotelialt papillært ikke-invasivt karsinom eller karsinom in situ.

12. Større operasjon innen 28 dager etter syklus 1, dag 1, med følgende unntak:

    1. Store kirurgiske prosedyrer ≤28 dager etter påbegynt studiemedisin, eller
    2. Mindre kirurgiske inngrep ≤7 dager.
    3. Ingen venting er nødvendig etter port-a-cath-plassering eller for venøs tilgang.
    4. Planlagt elektiv kirurgi som ikke er relatert til forsøkspersonens onkologiske diagnose, slik som brokkreparasjon, kan tillates, etter etterforskerens skjønn, så lenge den ble utført minst 2 uker før oppstart av NTX-301, og forsøkspersonen har kommet seg helt fra denne prosedyren.

13. Mottok kreftrettet behandling innen følgende tidsrammer:

    1. Antitumorterapi (kjemoterapi, antistoffterapi, molekylær målrettet terapi, hormonbehandling eller undersøkelsesmiddel) innen 28 dager eller (med mindre 5 ganger halveringstiden er kortere enn 28 dager); Merk: Samtidig bruk av hormondeprivasjonsbehandling for hormonrefraktær prostatakreft, bisfosfonat eller denosumab for skjelettrelaterte hendelser i henhold til institusjonens retningslinjer er tillatt.
    2. Bredfeltstråling administrert ≤28 dager eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤7 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av strålebehandling.
    3. Får behandling med andre samtidige undersøkelsesenheter eller konvensjonelle midler innen 28 dager (med mindre 5 ganger halveringstiden er kortere enn 28 dager) av syklus 1, dag 1.

14. Bivirkninger på grunn av undersøkelsesmidler eller konvensjonelle midler >4 uker tidligere som ikke har kommet seg til en alvorlighetsgrad på grad 0 eller grad 1 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 eller høyere), med unntak av alopecia.

    Merk: (gjelder kun fase 1a, dosenivå 3-5 og fase 1b):

    Jeg. Forsøkspersoner med kronisk grad 2 toksisitet kan være kvalifisert etter etterforskerens og sponsorens skjønn (f.eks. grad 2 kjemoterapiindusert nevropati).

    ii. Grad 2 eller 3 toksisiteter fra tidligere antitumorbehandling som anses som irreversible - definert som å ha vært tilstede og stabile i > 6 måneder (som ifosfamid-relatert proteinuri) kan tillates hvis de ikke ellers er beskrevet i eksklusjonskriteriene OG der er enighet om å tillate av både etterforskeren og sponsoren

15. For kvinner i fertil alder, en positiv graviditetstest ved screening, eller på dag 1, før doseadministrasjon.
16. Gravid eller ammende (eller planlegger å amme mens du studerer i 15 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
17. Overfølsomhet eller annen klinisk signifikant reaksjon på studiemedikamentet eller dets inaktive ingredienser.
18. Kjent rusmisbruk eller medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som, etter etterforskerens oppfatning, kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene.
19. Enhver annen tilstand eller tidligere terapi som etter etterforskerens mening ville gjøre forsøkspersonen uegnet for denne studien, inkludert manglende evne til å samarbeide fullt ut med kravene i studieprotokollen eller sannsynlighet for manglende overholdelse av noen studiekrav
20. Covid-19-vaksinasjoner: Administrering av en godkjent covid-19-vaksine mindre enn 14 dager før dosering.