Domatinostaatti yhdistelmänä avelumabin kanssa potilailla, joilla on aiemmin hoitamaton metastaattinen Merkel-solusyöpä (MERKLIN 1)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Ikä 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.

3. Histologisesti todistettu MCC.

   • Diagnoosin vahvistus immuunihistokemialla laitoksen standardien mukaisesti, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) CK20 ja TTF-1.
   • Potilailla on oltava metastaattinen tai distaalisesti uusiutuva sairaus; Ml-tila on vahvistettava sisääntulon yhteydessä.
   • Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet systeemistä hoitoa metastasoituneen MCC:n vuoksi. Aiempi hoito adjuvanttiympäristössä (ei kliinisesti havaittavissa olevaa sairautta; ei metastaattista sairautta) sallitaan, jos hoidon päättyminen tapahtui vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa, eli ICF:n allekirjoittamista.
4. Tuore biopsia tai arkistoitu kasvainkudos (enintään 3 kuukautta vanhempi) säteilyttämättömästä vauriosta.
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1 tutkimukseen tullessa.
6. Arvioitu elinajanodote yli 12 viikkoa.
7. Sairauden on oltava mitattavissa vähintään yhdellä yksiulotteisella mitattavissa olevalla RECIST vl.l -leesiolla (mukaan lukien ihovauriot).

8. Riittävä hematologinen ja elinten toiminta määritellään seuraavilla parametreilla:

   Riittävä hematologinen toiminta määritellään

   • Valkosolujen määrä (WBC) > 3000/pl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/pl
   • Lymfosyyttien määrä > 500/pl
   • Hemoglobiini (Hb) > 9 g/dl (tai > 5,6 mmol/L), on saatettu siirtää
   • Verihiutalemäärä > 100 000/pl

   Riittävä maksan toiminta määritellään

   • Seerumin kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN
   • ALT ja/tai AST < 1,5 x ULN

   Riittävä munuaisten toiminta määritellään

   • eGFR > 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan)

9. Erittäin tehokas ehkäisy sekä miehille että naisille, jos hedelmöittymisriski on olemassa. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista, ja heidän on noudatettava tutkimusprotokollan edellyttämiä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen viimeisten 30 päivän aikana (osallistuminen havainnointitutkimuksiin on sallittu)
2. Samanaikainen hoito ei-sallitulla lääkkeellä.
3. Aikaisempi hoito millä tahansa histonideasetylaasi (HDAC) estäjillä tai vasta-aineilla/lääkeaineilla kohdennetuilla T-solujen yhteissäätelyproteiineilla (immuunitarkistuspisteet), kuten anti-ohjelmoitu kuolema 1 (PD-1), anti-ohjelmoitu kuolema-ligandi 1 (PD-L1) tai anti-sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aine.
4. Samanaikainen syövän vastainen hoito (esimerkiksi sytoreduktiivinen hoito, sädehoito, immuunihoito tai sytokiinihoito paitsi erytropoietiini). Pinnallisiin leesioihin annettua sädehoitoa ei sallita, jos tällaiset leesiot katsotaan kohdeleesioiksi tehon arvioinnissa tai ne voivat vaikuttaa tutkimushoidon tehokkuuden arviointiin.
5. Suuri leikkaus mistä tahansa syystä, paitsi diagnostisesta biopsiasta, 4 viikon sisällä ja/tai jos kohde ei ole täysin toipunut leikkauksesta.
6. Samanaikainen systeeminen hoito steroidien tai muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa (esim. metotreksaatti, atsatiopriini, interferonit, mykofenolaatti, anti-TNF-aineet ja muut) tai minkä tahansa tutkimuslääkkeen käyttö 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Lyhytaikainen systeemisten steroidien antaminen, esim. allergisten reaktioiden tai immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien [irAE] hoitoon tutkimuksen aikana. Myös potilaat, jotka tarvitsevat lisämunuaisen vajaatoiminnan vuoksi hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina < 10 mg tai vastaava prednisonia päivässä.
7. Tilat, jotka vaativat systeemistä rytmihäiriötä estävää hoitoa, jonka tiedetään pidentävän QT/QTc-aikaa, potilaat, joiden QTcF-aika on > 480 ms, vähintään kahdella erillisellä ja peräkkäisellä EKG:llä seulonnassa tai joilla on pitkä QT-oireyhtymä.
8. Potilaat, joilla on aktiivisia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, suljetaan pois, ja aivojen CT/MRI tarvitaan seulonnan aikana, jos sitä ei tehdä 6 viikon kuluessa ennen suunniteltua tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä (leikkauksella tai sädehoidolla), eivät ole kelvollisia, elleivät he ole täysin toipuneet hoidosta, elleivät he ole osoittaneet etenemistä vähintään 2 kuukauteen eivätkä he tarvitse jatkuvaa steroidihoitoa.
9. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, paitsi että pahanlaatuisuus on kliinisesti merkityksetön, systeemistä hoitoa ei ole tarvittu tai ei ole vaadittu viimeisen 6 kuukauden aikana ja potilas on kliinisesti vakaa
10. Aiempi elinsiirto (mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto).
11. Mikä tahansa aktiivinen maha-suolikanavan häiriö, joka voi häiritä domatinostaatin imeytymistä, jolle on tunnusomaista imeytymishäiriö tai kyvyttömyys niellä tabletteja tutkijan arvion mukaan.
12. Positiivinen testi HIV:n tai tunnetun AIDS- tai HBV- tai HCV-infektion varalta seulonnassa (positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai HCV-RNA, jos anti-HCV-vasta-aineseulonta on positiivinen).
13. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus (paitsi vitiligopotilaat) tai immuunisairauksia, jotka vaativat hoitoa systeemisillä immuunivastetta moduloivilla lääkkeillä.
14. Aiemmat tai nykyiset todisteet kliinisesti merkittävistä allergioista tai yliherkkyydestä, mukaan lukien domatinostaatista tai avelumabista tai domatinostaatin tai avelumabi-infuusion aineosista johtuvat tunnetut tai epäillyt intoleranssit ja tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot (aste 3) monoklonaalisille vasta-aineille.
15. Aiempaan hoitoon liittyvä jatkuva toksisuus Grade > 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versio 5.0; Sensorinen neuropatia, aste < 2, on kuitenkin hyväksyttävä.
16. Raskaus tai imetysaika.
17. Tunnettu tai epäilty alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö.

18. Kliinisesti merkittävä (esim. aktiiviset) kardiovaskulaariset ja/tai tromboemboliset sairaudet:

    • Aivoverisuonionnettomuus tai aivohalvaus < 6 kuukautta ennen ilmoittautumista.
    • Hallitsematon verenpainetauti
    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV)
    • Vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä (potilaat, joilla on tila sydämentahdistimen ja/tai defibrillaattorin implantoinnin jälkeen, voidaan ottaa mukaan)
    • Oireinen iskeeminen tai vaikea sydänläppäsairaus
    • Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa eli ICF:n allekirjoittamista
19. Kaikki muut merkittävät sairaudet (esim. tulehduksellinen suolistosairaus), jotka tutkijan näkemyksen mukaan voivat heikentää potilaan sietokykyä tutkimushoitoa kohtaan.
20. Mikä tahansa psykiatrinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen.
21. Oikeuskelpoisuus tai rajoitettu oikeustoimikelpoisuus.
22. Elävän rokotteen antaminen 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Elävät rokotteet ovat myös kiellettyjä tutkimushoidon aikana.