Domatinostat v kombinaci s avelumabem u pacientů s dosud neléčeným metastatickým karcinomem z Merkelových buněk (MERKLIN 1)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. Věk 18 let při podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).

3. Histologicky prokázaný MCC.

   • Potvrzení diagnózy imunohistochemicky podle standardu v instituci, včetně (ale nejen) CK20 a TTF-1.
   • Pacienti musí mít metastatické nebo distálně recidivující onemocnění; Stav Ml musí být potvrzen při vstupu.
   • Pacienti nesmějí podstoupit žádnou předchozí systémovou léčbu metastatického MCC. Předchozí léčba v adjuvantní léčbě (žádné klinicky detekovatelné onemocnění; žádné metastatické onemocnění) bude povolena, pokud ukončení léčby nastalo alespoň 6 měsíců před vstupem do studie, tj. podpisem ICF.
4. Čerstvá biopsie nebo archivní nádorová tkáň (ne starší než 3 měsíce) z neozářené léze.
5. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0 až 1 při vstupu do studie.
6. Odhadovaná délka života více než 12 týdnů.
7. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s jednou jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST vl.l (včetně kožních lézí).

8. Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími parametry:

   Adekvátní hematologická funkce definovaná

   • Počet bílých krvinek (WBC) > 3000/pl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/pl
   • Počet lymfocytů > 500/pl
   • Možná byla podána transfuze hemoglobinu (Hb) > 9 g/dl (nebo > 5,6 mmol/l)
   • Počet krevních destiček > 100 000/pl

   Přiměřená funkce jater definovaná

   • Celkový bilirubin v séru < 1,5 x ULN
   • ALT a/nebo AST < 1,5 x ULN

   Přiměřená funkce ledvin definovaná

   • eGFR > 60 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce)

9. Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy, pokud existuje riziko početí. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru před podáním první dávky studovaného léku a musí dodržovat metody antikoncepce, jak vyžaduje protokol studie.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v jiné intervenční klinické studii během posledních 30 dnů (účast na observačních studiích je povolena)
2. Souběžná léčba nepovoleným lékem.
3. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem histondeacetylázy (HDAC) nebo protilátkou/lékem cíleným na koregulační proteiny T buněk (imunitní kontrolní body), jako je anti-programovaná smrt 1 (PD-1), antiprogramovaná smrt-ligand 1 (PD-L1) nebo anticytotoxická Protilátka T-lymfocytárního antigenu-4 (CTLA-4).
4. Souběžná protinádorová léčba (například cytoredukční terapie, radioterapie, imunitní terapie nebo cytokinová terapie s výjimkou erytropoetinu). Radioterapie podávaná na povrchové léze není povolena, pokud jsou takové léze považovány za cílové léze při hodnocení účinnosti nebo mohou ovlivnit hodnocení účinnosti studijní léčby.
5. Velký chirurgický zákrok z jakéhokoli důvodu, kromě diagnostické biopsie, do 4 týdnů a/nebo pokud se subjekt plně nezotavil z chirurgického zákroku.
6. Současná systémová léčba steroidy nebo jinými imunosupresivními látkami (např. methotrexát, azathioprin, interferony, mykofenolát, anti-TNF látky a další), nebo použití jakéhokoli hodnoceného léku během 28 dnů před zahájením studijní léčby. Krátkodobé podávání systémových steroidů, např. pro alergické reakce nebo zvládání imunitně podmíněných nežádoucích příhod [irAE] během studie je povoleno. Rovněž pacienti vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy pro adrenální insuficienci jsou způsobilí, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách < 10 mg nebo ekvivalentu prednisonu denně.
7. Stavy vyžadující systémovou antiarytmickou léčbu, o které je známo, že prodlužuje QT/QTc interval, pacienti s QTcF intervalem >480 ms na nejméně 2 samostatných a po sobě jdoucích EKG při screeningu nebo anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
8. Pacienti s aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou vyloučeni a během screeningu bude vyžadováno CT/MRI mozku, pokud nebude provedeno do 6 týdnů před plánovaným zahájením studijní léčby. Subjekty s anamnézou léčených metastáz do CNS (chirurgickou nebo radiační terapií) nejsou způsobilé, pokud se plně nezotavily z léčby, neprokázaly žádnou progresi po dobu alespoň 2 měsíců a nevyžadují pokračující léčbu steroidy.
9. Anamnéza nebo souběžné malignity, kromě toho, že malignita je klinicky nevýznamná, není nebo nebyla nutná žádná systémová léčba posledních 6 měsíců a pacient je klinicky stabilní
10. Předchozí transplantace orgánů (včetně alogenní transplantace kmenových buněk).
11. Jakákoli aktivní gastrointestinální porucha, která by mohla interferovat s absorpcí domatinostatu charakterizovaná malabsorpcí nebo neschopností polykat tablety podle posouzení zkoušejícího.
12. Pozitivní testování na HIV nebo známý AIDS nebo infekci HBV nebo HCV při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screening protilátek proti HCV pozitivní).
13. Aktivní nebo v anamnéze jakékoli autoimunitní onemocnění (kromě pacientů s vitiligem) nebo imunitní onemocnění, které vyžadovaly léčbu systémovými imunomodulačními léky.
14. Anamnéza nebo současný důkaz klinicky relevantních alergií nebo přecitlivělosti, které zahrnují známé nebo předpokládané nesnášenlivosti přisuzované domatinostatu nebo avelumabu nebo složkám domatinostatu v tabletách nebo infuzi avelumabu a známé závažné hypersenzitivní reakce (3. stupně) na monoklonální protilátky.
15. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou Stupeň > 1 Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (NCI-CTCAE) Národního institutu pro rakovinu, verze 5.0; avšak smyslová neuropatie stupně < 2 bude přijatelná.
16. Období těhotenství nebo kojení.
17. Známé nebo podezřelé zneužívání alkoholu nebo drog.

18. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární a/nebo tromboembolická onemocnění:

    • Cévní mozková příhoda nebo cévní mozková příhoda < 6 měsíců před zařazením.
    • Nekontrolovaná hypertenze
    • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV)
    • Závažná srdeční arytmie vyžadující léky (mohou být zahrnuti pacienti se stavem po implantaci kardiostimulátoru a/nebo defibrilátoru)
    • Symptomatická ischemická nebo závažná chlopenní choroba srdeční
    • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem, tj.
19. Všechna další významná onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev), která by podle názoru zkoušejícího mohla zhoršit toleranci pacienta ke studijní léčbě.
20. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
21. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
22. Podávání živé vakcíny během 28 dnů před podáním studovaného léčiva. Během studijní léčby jsou také zakázány živé vakcíny.